198302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új platina-komplexek és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó tumorellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2 7. 256 0,85 13,1 8. • 256 0,71 25,4 10. 16 0,74 21,3 11. 256 1,09 23,2 12. 256 0,94 16,8 13. 20 0,74 22,6 14. 128 0,72 15,9 15. 240 0,74 19,8 17. 128 0,73 16,7 18. 64 0,7.4 19,6 19. 16 0,76 15,7 20. 32 0,75 13,5 21. 128 0,76 16,7 22. 512 0,89 14,4 23. 128 0,79 15.0 24. 256 0,79 19,7 25. 8 0,79 16,8 29. 8 0.72 18,1 30. 32 0,87 18,2 32. 128 0,74 19,7 A 6. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolása után mért BÚN érték sokkal alacsonyabb, mint a kereskedelmi forgalomban lévő cisz-platin alkalmazása után mért érték, és közel azonos a fiziológiás sóoldat adagolása után mérhető BUN-értékkel. A fenti eredmények azt jelzik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vese-toxicitása igen kicsi. Ennek következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen alacsony vese-toxicitású tumorellenes hatóanyagként alkalmazhatók. A fenti jellemzők, és nagy vízoldhatóságuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek intravénás injekció formájában nem folyamatosan, hanem nagy adagokban is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ligadumként aszimmetriás szénatomot tartalmazó diamint is tartalmazhatnak. A fenti aminokat optikai rezolválásnak vetjük alá az optikai izomerek előállítása céljából. Az izomereket használva ligandumként, előállítjuk a megfelelő komplexeket, és megvizsgáljuk azok biológiai aktivitását is. A fenti eljárásokat és vizsgálatokat az alábbi példákkal és kísérleti példákkal szemléltetjük, a 15. vegyület esetén. 34. példa R-2-Metil-l ,4-bután-diamin előállítása 200 g tömény kénsav és 320 ml benzol elegyéhez 40 g R-3-metil-adapinsavat adunk. Az elegyet vízfürdőn 45 °C-on melegítve feloldjuk a 3-metil-adipinsavat. A kapott oldathoz 56 g nátrium.-azidot adunk részletekben, és az elegyet 45-50 °C-on tartjuk. A nátrium-azid hozzáadása után az elegyet 10 percen át tovább keverjük. A reakcióelegyhez ezután 200 g nátrium-hidroxidot tartalmazó telített oldatot csepegtetünk. A kapott nátrium-szulfát csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből elválasztjuk a benzolos fázist. A szűrlet vizes fázisát 500 ml benzollal, 500 ml dietil-éterrel, és végül 500 ml kloroformmal extraháljuk, négyszer. Az összes extraktumot egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet rotációs bepárlón bepároljuk. A koncentrátumot vákuumban ledesztillálva cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 6,92 g (27,1%) Forráspont: 83 °C/3870 Pa Tisztaság: 93,3% Optikai tisztaság: 100% A fenti példában és a többi példában is a tiszta; ságot és optikai tisztaságot ismert módszerekkel, például gázkromatográfiásán, optikai forgatóképesség mérésével, vagy hasonló módon állapítjuk meg. ^ 35. példa 2-Metil-l ,4-bután-diamin optikai izometjeinek szétválasztása optikai rezolválással A 2-metil-l ,4-bután-diamin optikai rezolválására a fenti vegyületet dibenzoil-borkősawal sóvá alakítjuk, és a sót átkristályosítjuk (az optikai izomerek oldhatósága egymástól eltérő). Az R-2-metil-l ,4-bután-diamin előállítására (-)-dibenzoil-borkősavat, az S-2-metil-l ,4-bután-diamin előállítására (+)-dibenzoil-borkősavat használunk. A rezolválás hozamát, és a 2-metil-l ,4-bután-diamin két izomerjének tisztaságát- és optikai tisztaságát a 7. táblázatban ismertetjük. 7. táblázat 2-metil-l ,4-bután-diamin rezolválása Rezolválás Tisztaság Optikai hozama (%) (%) tisztaság (%) R-izomer 57,8 100 98,6 S-izomer 51,4 100 98,8 A 34. és 35. példa szerint előállított izomerek alkalmazásával, a 15. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cisz-[ciklobután-l ,l-dikarboxiláto-R-2- -metil-l,4-bután-diamin-platiná]-t (15R vegyület) és a dsz-[ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-S-2-metil-l ,4-bután-diamin-platiná]-t (15S vegyület). A 8. táblázatban ismertetjük a fenti komplexek hozamait és elemanaltzis eredményeit, ha a szintézist kálium-jtetrakloro-platinátjlljjTiől kiindulva végezzük, a fizikai állandókat a 9. táblázatban ismertetjük. A komplexek (M+H)+ értéke FAB—MS módszerrel mérve mindkét esetben 439. 8.táblázat Vegyület Hozam Elemanalízis száma (%) eredmények (%) C H N Pt 15R 24,6 29,98 4,43 6,22 44,8 15S 23,1 30,21 4,37 6,36 45,0 198.302 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
