198302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új platina-komplexek és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó tumorellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás antitumor aktivitású új platina-komplexek, és hatóanyagként e vegyöleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Antitumor aktivitással rendelkező platina-komplexek közül a cisz-platin (cisz-dikloro-diamin-platina) már kereskedelmi forgalomban kapható, és erős hatása következtében sok esetben használják is. Más antitumor aktivitású platina-komplexek is ismertek különféle irodalmi helyejcről. A fenti vegyületek közül a ligandumként egyenes szénláncú alkil-diamint tartalmazó platina-komplexek azokra a vegyietekre korlátozódnak, amelyek ligandumként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy szubsztituens, például alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy hasonló csoport, és n értéke 1 és 3 közötti egész szám (15416/1982. vagy 103192/1981. közzétételi számú japán szabadalmi leírások). Mint említettük, a cisz-platina kereskedelmi forgalomban kapható, mint rákellenes hatású platina-komplex. Azonban a cisz-platina vese-toxicitása igen nagy, ami dózist korlátozó faktorként jelentkezik. Igy a cisz-platin alkalmazásakor előírás, hogy az alkalmazás előtt és alatt nagy mennyiségű vizet is kell adni a betegnek, és a cisz-platint diuretikummal együtt kell alkalmazni, hosszú időn keresztül. Ezenkívül, mivel a cisz-platin vízben csak kis mértékben és lassan oldódik, nagyon alacsony koncentrációkban vihető csak be a szervezetbe. Továbbá, a cisz-platin hánytató hatása igen erős, ami a gyógykezelés során szintén problémát jelent. A cisz-platin fent ismertetett hátrányos tulajdonságai miatt olyan platina-komplexekre irányultak a kutatások, amelyek antitumor aktivitásuk mellett vízben jobban oldódnak, vese-toxicitásuk alacsonyabb és hánytató hatásuk kisebb, mint a cisz-platiné. Azonban ezidáig az ilyen irányú kutatások nem jártak sikerrel. Ha az 1,4-bután-diamin vagy annak egy származéka platinaatommal reagálva koordinációs vegyületet alkot a diamin két nitrogénatomján keresztül, a platinaatomot is beleértve 7 atomot tartalmazó gyűrűs szerkezet alakul ki, amely alább a (11) általános képletben is látható. Általában héttagú gyűrűs szerkezetű komplexek előállítására igen nehéz a szokásos úton. Széles körű kutatásaink eredményeként sikerült ligandumként 1,4-bután-diamint vagy annak származékát tartalmazó platina(ll)-komplexeket előállítanunk, és azt tapasztaltuk, hogy ezek a komplexek antitumor aktivitással rendelkeznek, és vese-toxicitásuk lényegesen kisebb, mint a cisz-platiné. A találmány a fenti felismerésen alapul. A találmány szerinti eljárás közelebbről a (11) általános képletű diamin-platina(ll)-komplexek előállítására vonatkozik. A (11) általános képletben Rí, R2 „ Rj és R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, a két X jelentése halogénatom, vagy együtt (a) képletű vagy (b) általános képletű csoportot - az utóbbi képletben R5 és R* jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy (c) képletű vagy (d) általános képletű csoportot alkot, az utóbbi képletben m értéke 1 vagy 2. A fenti (II) általános képletben az Rí, Rj, R3, R4, Rj és R« jelentése megadott rövidszénláncú alkilcsoport alatt 1-4 szénatomos alkilcsoportot értünk, példaként a metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot említjük. A (11) általános képletben az X jelentésére megadott halogénatom például klór-, brómatomot stb. jelent. A (11) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében a két X együtt (b) vagy (c) általános képletű csoportot alkot. Azok a vegyületek is előnyösek, amelyek (11) általános képletében R! és R2 hidrogénatomot jelent. A (11) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselőiként az alábbi vegyületeket említjük, a korlátozás szándéka nélkül: 1. dsz[dikloro-l ,4-bután-diamin-platina], 2. risz-[ciklobután-l,1 -dikarboxiláto-1,4-bután-diamin-platina], 3. dsz-[4-oxa-dklohexán-l ,1 -dikarboxiláto-1,4-bután-diamin-platina], 4. dsz-[dikloro-l-metil-1 ,4-bután-diamin-platina], 5. risz-[dikloro-l-metil-1 ,4-bután-diamin-platina], 6. dsz-[malonáto-l-metil-1 ,4-bztán-diamin-platina], 7. dsz-[dklobután-l ,1-dikarboxiláto-1-metil-1,4- -bután-diamin-platina], 8. risz-[(dimetil-malonáto)-l-metil-1,4-bután-diamin-platina], 9. dsz-[(etil-malonáto)-l-metil-1,4-bután-diamin-platina], 10. dsz[dikloro-l-etil-1 ,4-bután-diamin-platina], 11. dsz-[ciklobután-l ,1 -dikarboxiláto-1 -etil-1,4- -bután-diamin-platina], 12. dsz-[4-oxa-ciklohexán-l ,1-dikarboxiláto-1-etil-1,4-bután-diamin-platina], 13. dsz-[dikloro-2-metil-l ,4-bután-diamin-platina], 14. cisz-[malonáto-2-metil-1,4-bután-diamin-platina], 15. cisz-[dklobután-l ,l-dikarboxiláto-2-metil-l,4- -bután-diamin-platina], 16. dsz-[4-oxa-dklohexán-l ,1 -dikarboxiláto-2-metil-1 ,4-bután-diamin-platina], 17. cisz-[(dimetil-malonáto)-2 -metil-1,4-bután-diamin-platina], 18. dsz-[etil-malonáto)-2-l ,4-bután-diamin-pIatina], 19. dsz-[dikloro-2,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina], 20. dsz-[oxaláto-2,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina], 21. dsz-[malonáto-2,2-dimetil-l ,4-bután-diaminplatina], 22. dsz-[dklobután-l ,1 -dikarboxiláto-2,2-dimetil-1,4-bután-diamin-platina], 23. dsz-[4-oxa-dklohexán-l ,1 -dikarboxiláto-2,2- -dimetil-1,4-bután-diamin-platina], 24. dsz-[(dimetil-malonáto)-2,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina], 25. dsz-[dikloro-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina], 26. dsz-[oxaláto-l,l-dimetil-1,4-bután-diamin-platina], 27. dsz-fdklobután-1,1 -dikarboxiláto-1,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina], 28. dsz-[(dimetil-malonáto)-l ,1 -dimetil-1,4-bután-diamin-platina], 29. dsz-[dikloro-2-etil-1,4-bután-diamin-platina], 30. dsz- oxaláto-2-etil-1,4-bután-diamin-platina], 31. dsz-[malonáto-2-etil-1,4-bután-diamin-platina], 198.302 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 2
