198301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triamio-fenil pteridin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

198.301-komputer-programot használtuk, amely C. Dániel és F.S. Wood „Fitting Equations to Data” [J. Wiley and Sons, New York (1980)] című munkájában talál- 5 ható.

A diuretjkus hatás jellemzésére használt ED50 mutatószám (hatáserősség, „potency”) a hatóanyagnak azt a mennyiségét jelenti 1 testsúlykilogrammra vonatkoztatva, ami a maximális hatás felének eléréséhez szükséges. ' '•

Az alábbi táblázat azt mutatja be, hogy az (I) általános képletű vegyületek, közelebbről a 2,4,7-triamino-6-[4-(2-hi<lroxi-3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-pteridin [melyet a továbbiakban (1A) vegyületnek nevezünk) hatásosabbak, mint az összehasonlító ve- -j i gyületként vizsgált triamteren, vagy a 2,4,7-triamino-6-[4-(3-dimeti]-amiho-propoxi)-fenil]-pteridin [=DES-OH].

Hatóanyag

EDjo (pniól/tskgi

Na* K Mg1+ 20

Triamteren

4,40

DES-OH

5,53

(1A) jelű vegyület

9,36

1,87

0,54

0,24 0,40

Eredmények

25

Az (1) képletű vegyület kiváló diuretikus hatásosságot mutat mind a nátriuretikus, mind a kálium- és magnéziumkímélő tulajdonság vonatkozásában.

Az említett vegyület ezen tulajdonságok tekintetében egyértelműen felülmúlja a triamferent és a dezoxivegyületet. A káliumkímélő hatás már annak a dózisnak egytizedénél fellép, mint amelynél a triamteren hatása egyáltalán megkezdődik.

A meglévő vizsgálati adatok alapján az NRiRj helyettesítő az (1) általános képletű vegyületek hatásának erősségét nagyjából az alábbiakban ismertetett módon befolyásolja:

primer aminocsoport < terc-aminocsoport < szek-aminocsoport-NCH3 > -N-C4H9 > -N-CH2-C6H5

H H l'l-N^\) < < -fC)

\S \ j 3 /

Ki kell emelni, hogy a tocidicátis értékek igen ked- 45 vezőek, például intravénás alkalmazás esetén. Ugyancsak intravénás alkalmazáskor az eliminálás jó, aminek komoly gyakorlati jelentősége van. Az „(I) általános képletű hatóanyagok” vagy az „(1A) képletű hatóanyag” meghatározást a következőkben olyan co értelemben használjuk, hogy azokba az említett ve- 5U gyület(ek)ből származó savaddíciós sókat is beleértjük.

Az eddigi vizsgálatok szerint az (1) általános képletű hatóanyagok nem metabolizálódnak.

A nagyfokú hatáserősség lehetővé teszi, hogy a 55 találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagokat viszonylag mérsékelt dózisokban alkalmazzuk, mimellett a beteg testsúlyát, életkorát, alkatát és általános egészségi állapotát magától értetődően figyelembe kell venni. A napi dózis általában 0,2- vfOOO mg, előnyösen 1,5—20 mg, amit több adago- 60

lási egység formájában, így például naponta négyszer és alkalmanként 2 mg hatóanyagot tartalmazó egység formájában lehet beadni. A beadás orálisan vagy parenterálisan történhet.

Az (1) általános képletű hatóanyagokat diuretikus, antikaliuretikus, antimagneauretikus, antihipertenziv és kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények aktív komponenseként kiváló eredménnyel hasznosíthatjuk.

A mondott vegyületek különösen alkalmasak arra, hogy őket hasonló hatásterületen aktív másféle hatóanyagokkal kombináljuk, amennyiben ezekkel kompatibilisek. Kiemelkedő jelentőségű a gyors hatású diuretikumokkal, mint például a furosemiddel [4- -klór N-furfuril-5-szulfamoil-antranilsav, 3.058.882. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] való kombináció.

Ki kell emelni, hogy a furosemid kaliuretikus hatását bármelyik (I) általános képletű vegyület szokásos dózisának tizedrészével ki lehet egyenlíteni. A beadásra kerülő hatóanyagok mennyiségi aránya általában 0,25 100 súlyrész furosemid 1 súlyrész (1) általános képletű hatóanyagra számítva. A furosemid ajánlott napi adagja orális alkalmazás esetén 2x40 mg, ehhez 8 mg (1) általános képletű vegyületet ajánlatos beadni. 20 mg furosemid intravénás beadása 2 mg (1) általá: nos képletű hatóanyag intravénás beadásának felel meg.

Különösen figyelemre méltó a kaldumantagonista hatóanyagokkal, így elsősorban a verapamillal, a gallopamillal, a nifedipinnel és a diltiazemmel való kombinálás is (lásd pl. a DE-OS 26.58.500. számú nyilvánoss igrahozatali iratot). A kombinált készítmény ebben az esetben 100:1 és 0,1:1 közötti súlyarányban tartalmazza a kaldumantagonista hatású vegyületet az (I) általános képletű hatóanyaghoz viszonyítva.

Spedálisan érdekesek az olyan kombinádós készítmények, melyek a káliumkímélő (1) általános képletű hatóanyag mellett más diuretikumokat [lásd: U UUmanns Encyklopadie der technischen Chemie, 4. kiadás, 10. kötet, 181-186, Verlag Chemie (1975)] is tartalmaznak. Ezek közül a szaluretikumokat, így különösen a benzo-tiadiazin-származékokat, mint pl. a chlorothiazidot, a hydrochlorothiazidot és a hydrochlorothiazid-analógokat, így különösen a hydioflumethiazidot, a thiabutazidot, a bendroflumethiazidot, a trichlormethiazidot, a methylcyclothiazidot, a polythiazidot, a cyclothiazidot, a cydopenthiazidot, az aethiazidot, a benzthiazidot, a methylbenzylhydrochlorothiazidot, továbbá a szulfamoil-szaluretikumokat, mint például a chlorthalidont, a mefrusidot, a dopamidot, a quinethazont és a chlorexolont nevezzük meg.

Az (I) általános képletű hatóanyagok, így például az (LA) képletű hatóanyag aránya emellett az egyes diuretikumok ajánlott dózisához viszonyítva a 2:1 súlyaránytól a 0,01-1 súlyarányig terjed. Különösen kiemeljük a hydrochlorothiaziddal való kombinádót, az (1 A) képletű hatóanyag súlyaránya a szaluretikumhoz viszonyítva 1:1 és 0,05:1 között van.

Az (1) általános képletű hatóanyagok továbbá ß-blokkolókkal való kombinálásra is alkalmasak, az 1.584.089. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett triamterenes kombinádókkal analóg módon. Különösen a propramolollal és ennek savaddídós sóival készült kombinádós készítményeket

4