198301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triamio-fenil pteridin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány olyan új pteridin-származékokra vonatkozik, amelyek a triamteren (2,4,7-triamino-6-fenil-pteridin)-alapszetkezetéből vezethetők le és diuretikus, antikaliuretikus, kaid urnán tagonista, valamint kardioprotektív hatással rendelkeznek. Az 1.597.881. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás a triamteren azon származékaira vonatkozik, melyekben a 6-helyzetű fenilgyűrű p-helyzetben egy hidrofil csoporttal éterezve van. Ez a konceptus eUentétben van Weinstock és szerzőtársai megállapításaival [J. Med. Chem. 11,573 (1968)]. Ez utóbbi szerint a triamterenszármazékok diuretikus hatását a lipofil jellegű szubsztitűdó fokozza és a hidrofil helyettesítővel helyettesített származékoktól diuretikus aktivitást nem lehet várni. Az említett nagy-britanniai szabadalmi leírásban számos vegyület van megadva, melyek a fenti konceptust kielégítik. Egy hatóanyag profilját azonban — miként az a szóban forgó nagy-britanniai szabadalmi leírásból is kitűnik — számos paraméter befolyásolja, ilyenek például a hatásosság, az akut és a krónikus toxidtás, a másféle hatóanyagokkal való összeférhetőség, a farmakokinetika, a farmakodinamika, a metabolizmus, továbbá olyan fizikai és kémiai paraméterek, mint például a stabilitás, az oldhatóság, a hozzáférhetőség és egyebek. Az 1.597.881. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott általános képlet olyan' származékokra is vonatkozik, melyek bázisosan helyettesített csoportokat hordoznak és ilyen jellegű vegyületek a leírásban is szerepelnek. A vegyületcsaládra vonatkozó későbbi tudományos munkák azonban különös sikert ígérőnek tekintik az alkoholos vagy savas csoportokat tartalmazó hidroxitriamteren-étereket [lásd: H. Knauf és szerzőtársai', Therapiewoche, 30, 6831-6847 (1980)]. Ebből idézünk két részletet: „A felsorolt eredmények alapján azt a végső következtetést lehet levonni, hogy a kitűzött célt — nevezetesen egy hatásos és vízben oldható, egyúttal megfelelő farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkező triamterenszármazékot — úgy lehet elérni, ha a triamteren-alapszerkezet megtartása mellett abba olyan alkalmas oldalláncot viszünk be, amely karboxilcsoportot tartalmaz, ami a molekulának amfifil tulajdonságokat kölcsönöz”. „így megállapíthatjuk, hogy sikerült eljutni a kívánt gyors hatású és vízoldható triamteren-származékokhoz”. A savas funkdós csoporto(ka)t tartalmazó hidroxitriamteren-éterek, így elsősorban a 2,4,7-triamino-6- -[4-(4-karboxi-butoxi)-fenil]-pteridin, melyet a továbbiakban Val-OTA rövidített elnevezéssel jelölünk, intravénás beadás esetén vizelethajtó, nátriuretikus és antikáliuretikus hatást mutatnak. A furosemid által okozott káliurézist például Val-O-TA alkalmazásával gyakorlatilag teljes mértékben kompenzáld lehet. A savas jellegű származékok azonban orális beadás esetén patkányokon kb. 50 mg/tskg dózis esetén értékelhető diuretikus hatást még nem mutatnak. Az egyenes szénláncú savas származékok oldhatósága a pH= 11—12 tartományban kb. 0,1%. Célkitűzésünk olyan hatóanyag megtaláása volt, . amelynek alkámazási lehetőségeit az anyag tulajdonságai lehetőleg egyátalán nem korlátozzák, ugyanakkor farmakológiai tulajdonságai legáább olyan jók, mint a triamterené. Követelményként merült fel az is, hogy a hatóanyag metabolizációjával kapcsolatban ne merüljenek fel újabb problémák. Követelmény volt továbbá, hogy az új hatóanyag viszonylag jól oldódjon vízben és így intravénás alkámazásra problémamentesen ákámazható legyen. Egy ilyen hatóanyag a gyors hatású furosemid diuretikummal kombinát terápiára alkalmas partnernek ígérkezik, amennyiben annak farmakokinetiká és farmakodinamikai mutatói ilyen ákámazást lehetővé tenni látszanak. Azt talátuk, hogy az (1) átáános képletű pteridin-származékok és a belőlük származó, fiziológiá szempontból elviselhető savaddíciós sók hatóanyagként igen ákámasak a fentiekben kifejtett feladat megoldására. Az (1) általános képletben Rí és Rj egymástól függetlenül hidrogénatom, — adott esetben elágazó szénláncú — 1—6 szénatomos ákilcsoport, vagy benzilcsoport vagy pedig Rj és R2 a nitrogénatommal telített öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrűt képez, amely további oxigén- vagy nitrogénatomot tartámazhat, mely nitrogénatom adott esetben 1 3 szénatomos ákilcsoporttá szubsztituát. Amennyiben az -NRi R2 csoport a fenti meghatározásoknak megfelelően váamilyen heterociklusos gyűrűrendszert képvisel, úgy a benne levő további heteroatom elsősorban nitrogén- vagy oxigénatom lehet, de másodsorban a kénatomot is megemlíthetjük. Az (1) átáános képletű vegyületekben egy királis centrum fordul elő. Szabadámi oltámi igényünk a kiráitás áapján megkülönböztethető váamennyi formára kiterjed. A jelen táámány szerint fiziológiá szempontból elviselhető savaddíciós sók áatt szervetlen savak maradékává ákotott sókat, mint példád kloridokat, bromidokat, szulfátokat, karbonátokat és foszfátokat, továbbá szerves karbonsavak vagy szulfonsavak maradékává ákotott sókat, mint pl. ecetsavas, propionsavas, oxásavas, malonsavas, borostyánkősavas, fumársavas, máeinsavas, tejsavas, borkősavas, almasavas, citromsavas, benzoesavas, illetőleg metánszulfonsavas, etánszulfonsavas vagy etándiszulfonsavas sókat értünk. Előnyös sók a tartarátok, különösen a hidrogén-tartarátok. Az (I) átáános képletű vegyületeket és a belőlük származó savaddíciós sójcat önmagában véve ismert módon lehet előállítani. Így például R. G. W. Spickett és G M. Timmis átá ismertetett eljárást [J. Chem. Soc. 2887—95 (1954)] követjük, vagy az 1.397.881. számú nagy-britanniá szabadámi leírásban foglátak szerint dolgozunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy váamely (11) átáános képletű bénái-danidot, ahol Rj és R2 jelentése az (I) átáános képletnél megadott, váamilyen bázisos katalizátor jelenlétében 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidinnel reagátatunk és így (K) átáános képletű vegyületeket kapunk. Ezt a reakdót egy hűtővel és keverővei ellátott alkámas edényben vá ósít juh meg, bázisként váamilyen ákáli-alkoholátot alkámazunk és oldószerként az utóbbinak megfelelő ákoholt hasznájunk, mi mellett nedvesség kizárása közben dolgozunk. Alkoholként pádéul egy alkoxi-alkanol, mint pl. az etoxi-etanol jó eredménnyel alkámazható. Az ákoxidot cászerűen 198.301 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2