198300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(N-szubsztituált guanidino)-4-heteroaril-tiazol származékok előállítására
3. Példa 2-(N-n-Hexil-N’-guanidino)4-(imidazol4-i])-tiazol-dihidrobromid [(1) általános képletű vegyület, R'= n-C6Hj3, R*, R4=H] 511 mg (4,64 mmól) 4-acetil-imidazol 6 ml ecetsavval készült oldatát 1 ml (9 mmól) 48%-os hidrogén-bromiddal és 4 ml ecetsavban oldott 741 mg (4,64 mmól) brómmal kezeljük. Az elegyet 50 °C-on négy órán keresztül keverjük, 938 mg (4,64 mmól) l-(n-hexil-amidino)-tiokarbamidot adunk hozzá és a keverést folytatjuk 20 órán át 50 °C-on. A lehűtött reakdóelegyet acetonnal hígítjuk és szűrjük. 735 mg (35%), a címben megadott vegyületet nyerünk fehér por alakjában, op.: 254—255 °C. Tömegspektrum (m/e): 292 (M+), [H-NMR (DMS0-d6) ppm (delta): 0,7—1,9 (m, UH), 3,5 (m, 2H), 7,87 (s, 1H). 8,25 (s, 1H), 8,6 (s, br, 3H), 9,28 (s, 1H). Elemanalízis adatok a Ci 3H20N6Sx2 HBr képletre: számított: C: 34,37, H: 4,88, N: 18,50%, mért: • C. 34,24, H: 5,01, N: 18,48%. 4. Példa 2-(N-n-Hexil-N’-quanidino)4-(2-etil-imÍdazol-4-il)-tiazol-dihidroldorid [(1) általános képletű vegyület, R' = n-C6Hi3,R2* =H,R4=C2H5] Az előző példában leírt eljárást ismételjük meg, de 1,45 g (10,5 mmól) 4-acetil-2-etil4midazolból indulunk ki, 50 °C-on hat órán keresztül keverjük, mielőtt ekvimoláris mennyiségű l-(n-hexil-amidino)-tiokarbamidot adunk hozzá, majd ezután 50 °C-on 20 órán át keverjük. A reakdóelegyet ezután vákuumban szirupsűrűségűvé bepároljuk, acetonban felveszszük és lehűtjük, 1,58 g (3%) rózsaszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, besűrítjük és a maradékot szilikagéllel tisztítjuk oszlopkromatográfiásan. Az egyes frakdókat egyesítjük, olajszerűvé besűrítjük, 100 ml etanolban feloldjuk és 2 ml 37%—os sósavat adunk hozzá. Vákuumban bepároljuk és sárga szilárd anyagot kapunk, melyet acetonnal triturálunk, szűrünk és 776 mg (19%) vöröses barna port nyerünk, op.: 285-287 u. Tömegspektrum (m/e): 320 (M+), 1 H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 0,7- -2,0 (m, 14H) 3,05 (q, J=7Hz, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,7 (m, 3H). Elemanalízis adatok a C1SH24N6S x 2HQ képletre: számított: . C: 45,80, H: 6,66, N: 21,37%, mért: C: 45,42, H: 6,61, N: 21,10%. 5. Példa 4-(2-Amino-tiazol4-il)-2-(l -n-hexil-3- -guanidino)-tiazo! [(Vili) általános képletű vegyület, RJ = n-C6H|3, RJ=H,R4=NH2j (A) 2-Amino44bróm-acetil)-tiazol-hidrobromid 11,1 g (5,0 mmól) 2-amino4-acetil-tíazol-hidrobromid - melyet l-bróm-2,3-butándionból és karbamidból állítottunk elő, Masaki et al., Bull. Chem. Soc. Japan 39, 2745 (1966) módszere szerint — 50 ml ecetsawal készült szuszpenziójához 5 csepp 48%-os hidrogén-bromidot és 799 mg (5,0 mmól) brómot adunk és az elegyet 60 °C-on egy órán keresztül melegítjük. A kicsapódott terméket szűréssel összegyűjtjük, ecetsavval és acetonnal mossuk, így 1.32 g (88%) világos barnás sárga port kapunk, melynek op-ja 198 °C. (Olvadás nélkül bomlik.) Tömegspektrum (m/e): 220 (M+), 222 (M+ +2), 1H NMR (DMSO-dJ ppm (delta): 4,83 (s, 2H), 8,27 (s,lH). -Elemanalízis adatok a Cs'Hs N2 OSBr x HBr képletre: számított: C: 19,83, H: 2,00, N: 9,28%, mért: C: 20,33, H: 2,04, N: 9,28%. (B) 1,316 g (4,35 mmól) 2-amino4-bróm-acetil-tiazol-hidrobromidot és 880 mg (4,35 mmól) l-(n-hexil guanidino)-tiokarbamidot 44 ml dimetil-formamidban négy órán keresztül 60 °C-on melegítünk. A lehűlt reakdóelegyet vákuumban olaj-szerű anyaggá besűrítjük, ezt 10%-os nátrium-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk és etil-acetáttal extrahál» j ik. A szárított extraktumot leszűrjük, vákuumban besűrítjük és a maradékot kétszer kromatografáljuk szihkagél oszlopokon, majd eluáljuk 9:1 arányú kloroform/metanol eleggyel. A tisztított terméket úgy nyerjük, hogy az oldószert elpárologtatjuk, etil-acetátban felvesszük és sósav-gáz feleslegével kezeljük. A kapott szilájd anyagot összegyűjtjük és etil-acetáttal mossuk. Így 640 mg (37%) kívánt terméket nyerünk szítelen por alakjában, op.: 205—207 °C (bomlik). Tömegspektrum (m/e): 324 (M*), 'H-NMR (DMS0-d6) ppm (delta): 0,89 (m, 3H), 1.32 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 7,36 (s, 1H). 7,80 (s, 1H). 8,63 (s. br, 2H), 8,92 (s, br, 1H). Elemanalízis a Ci3H10N6x 2HC1 képletre: számított: C: 39,29, H: 5,58, N: 21,15%, mért: C: 38,89, H: 5,56, N: 21,09%. 6. Példa 2-(l -n-Hexil-3-guanidino)4-(2-inetil-tiazol- 4-il)-tiazol [(Vili) általános kééletű vegyület, R'= n-C6H13, R2=H, R4=CH3] (A) 4-Acetil-2-metil-tiazol-hidrobromid 1,13 g (15,0 mmól) tioacetamid és 2,47 g (15,0 mmól) l-bróm-2,3-butándion izopropanolps oldatát szobahőmérsékleten 10 napon keresztül keverjük. A kicsapódott terméket szűréssel összegyűjtjük és izopropanollal mossuk: 0,619 g (18%) színtelen port kapunk. A szűrletet be pároljuk és a visszamaradt szilárd anyagot acetonnal trituráljuk, ekkor 2,329 g (70%) sárgás port kapunk, op.: 200 bC (szublimál). Tömegspektrum (m/e): 141 (M+), 1 H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 2,60 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 8,42 (s, 1H). Elemanalízis adatok a C6H7NOS x HBr képletre: számított: C: 32,44, H: 3,63, N: 6,31%, mért: - C: 32,41, H: 3,71, N: 6,29%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
