198298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-pirazolidinonok előállítására
1 2 nyomású folyadékkromatográfiát HPLC, a vékonyrétegkromatográfiát VRK rövidítésekkel jelöljük. Ezen túlmenően az ÍR spektrumokban csak a szerkezetre jellemző adszorpdós maximumot soroljuk fel. A THF, TEA és BSTFA rövidítésekkel sorrendben a tetrahidrofuránt, trifluor-acetátot és az N,0-bisz(trimetii-szilil)-trifluor-acetamidot jel ölj ük. Az NMR spektrumokban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: „s” szingulet, „d” dublett, „dd" kétszer dublett, „t” triplett, „q” kvartett, ,,m\ multiplet, „dm” multiplettek dublettje, ,sz s”, az d” és ,,sz t” a széles szingulet, széles dublett és széles triplett jele. A „J” a csatolási állandót jelenti Hertz-ben. A DMSO-d6” a valamennyi proton helyett deutériumot tartalmazó dimetil-szulfoxid jele. Az NMR spektrumokat Varian Associatos EM— —390 90 MHz, Jeol FX 90Q 90 MHz, vagy General Elektric QE 300 MHz berendezésen mértük. A kémiai eltolódás értéket 5 értékben adjuk meg (a tetrametil-szilánra vonatkoztatva ppm értékben). A térdeszorpdós tömegspektrumokat Varian-MAT 731 Spectrometer-en, karbon dendrit amittert alkalmazva mértük. Az elektron impakt tömegspektrumokat CEC 21 110, Consolidated Electrodynamics Corporation berendezésen mértük. Az UV spektrumokat Cary Model 118 berendezésen, ÍR spektrumokat Perkin-Elmer Model 281 berendezésen, a fajlagos forgatóképességet Perkin-Elmer 281 Model 0—41 berendezésen mértük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat E. Merck szilikagél lapokon végeztük. Az olvadáspont értékek nem korrigáltak. 1. előállítás Metil-3-(p-toluol-szulfoniloxi)-2-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-propionát 58 g (196 mmól) metil-3-hidroxi-2-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-propionátot, 150 ml száraz diklórmetánt, 43,35 g (227,4 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot, 2,4 g (19,6 mmól) 4-(dimetil-amino)-pirid- Int és 30 ml (371 mmól) piridint elegyítünk,, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet vákuumban bepároljuk és halványsárga olajat kapunk. Az olajat éjszakán át vákuumban állni hagyjuk, és a képződött fehér szilárd anyagot izoláljuk. 75,33 g nyersterméket kapunk. Ezt körülbelül 200 ml petroléterrel eldolgozzuk, és metil-3- -(p-toluol-szulfoni]oxi)-2-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-propionátot kapunk. NMR (CDCla, 90 MHz): 5= 7,72, 7,73 (2x dd, 4H aromás protonok), 5,26 (m, 1H, nitrogén proton), 4,48 (m, 1H, C-2 proton), 4,32 (m, 2H, C-3 proton), 3,68 (s, 3H; metil protonok a metilészterben), 2,44 (s, 3H, a toluol metil protonjai), 1,40 (s, 9H, t-butil-csoport protonjai). ÍR (CHClj) 3435 3019, 1753, 1711, 1502, 1369,1351,1250,1215,1190,1177 cm-'. MS: 279, 210,172,91,41. Analízis a Ci6H23N07S képlet alapján: számított: C: 51,19, H: 6,71, N: 3,73, S: 8,54%, mírt: C: 51,05, H: 6,50, N: 3,63, S: 8,13%. 1. példa 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-aniino)-3-oxo-1,2-pirazolidin Nitrogén atmoszférában 50 ml száraz diklórmetánt jeges fürdőben lehűtünk, és 11,0 (333 mmól) vízmentes 97%-os hidrazint adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet keverjük, amíg szobahőmérsékletre melegszik. 20,0 g (53,6 mmól) metil-3-(p-toluol-szulfoniloxi)-2-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-propionát 50 ml száraz diklórmetánban készült oldatát adagoljuk hozzá fokozatosan, majd a reakdóelegyet 5 óráig nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vákuumban betöményítjük, és a maradékot telített vizes nátrium hidrogénkarbonát oldatban felvesszük. A vizes oldatot 14 óráig diklórmetánnal (700 ml) folyamatosan extrakaónak vetjük alá. A diklórmetános oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 5,15 g (48%) 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidint kapunk. NMR (CDCI3,90 MHz). ő= 7,04 (m, 1H), 5,12 (m, IH), 4,28 (m. 1H, C-4 proton), 3,94 (m, 1H, C-5 proton). 3,20 (m, 1H, C-5 proton, 1,45 (s, 9H, t-butil-proton). ÍR (CHCls): 3430, 3250, 3019,2983,1702,1545, 1503,1370,1297,1241,1215,1L65 cm'1. FDMS: M+= 201. Analízis CgHisNjOj képlet alapján: számított; C: 47,75. H. 7,51, N: 20,88%, mért: C: 47,80, H. 7,56, N: 20,61%. 2. példa 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l,2- pirazolidin-p-toluolszulfonát só 1,7 g (8,45 mmól) 4-(R,S)-t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxol,2-pirazolidint sziftzpendálunk 50 ml diklórmetánban. A szuszpenzióhoz 1,6 g (8,45 mmól) Í toluolszulfonsav hidrátot adunk és 20 perc múlva a apott szilárd anyagot leszűrjük, majd 48 óráig vákuumban szárítjuk. 2,95 g színtelen 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin p-toluolszulfonát sót kapunk. NMR (90MHz, DMSO-dé): 6= 7,5 (d, 2H, J=8), 7,1 (d, 2H, J=8), 4,32 (m 1H), 3,9 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,3 (s. 3H, 1,4 (s, 9H). ÍR (KBr): 1742,1704,1537 cm'1. 2. Előállítás 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino>3-oxo-l-metilén-1,2-pirazolidimum-ilid 4,02 g (20,0 mmól) 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidint oldunk 50 ml száraz metanolban, és 1,62 g (20 mmól) 37%-os vizes formaldehidet adunk hozzá. A reakdóelegyet 20 perdg szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az oldószert vákuumban 40 °C-on azeotrop desztillálóval eltávolítjuk. A maradékot éjszakán át 40 °C-on vákuumban szárítjuk. 4-{R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l -metil én-1,2-pirazolidinium-ilidet kapunk. 198.298 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
