198292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szalicilátok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új E és/vagy Z konfigurációjú (1) általános képletű 4<szubsztituá!t-fenil)-4- -oxo-2-buténsav-szalicilátok előállítására ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkil- vagy 1 -4 szénatomszámú alkoxlcsoport. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületekből szervetlen vagy szerves bázisokkal gyógyászati szempontból felhasználható sókat képezhetünk. Az (1) általános képletű vegyületek hatékony citoprotektív hatásúak és emelett értékes gyulladásgátló hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületekhez hatásterület és szerkezet szempontjából közelálló vegyületeket ismertet a 2 096 999 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A fenti szabadalomban igényelt vegyületek közül a 4-(3.4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-buténsav az egyik leghatásosabb vegyület, melyet a 3,4,5-trimetoxi-acetofenon és glioxilsav aldol-reakciójával kapott aldol-addukt dehidratálásával állítanak elő. Az aldol-reakció 28%-os termeléssel, a dehidratálási lépés 71%-os termeléssel megy végbe, így az össztermelés 20%-os. Célul tűztük ki azt, hogy olyan új, gyógyhatású vegyületeket fejlesszünk ki, melyek részben egyszerű, kereskedelemből is beszerezhető kiindulási anyagokból jó termeléssel állíthatók elő. A találmány tárgya tehát eljárás E és/vagy Z konfigurációjú új (I) általános képletű 4-(szubsztituált-fenil)-4-oxo-buténsav-szalicilátok előállítására. — ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkil- vagy 1—4 szénatomszámú alkoxlcsoport-, oly módon, hogy a. egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R2 jelentése karboxilcsoport védésére alkalmas csoport, előnyösen t-butil-csoport - egy megfelelő konfigurációjú (III) általános képletű helyettesített buténsawal — mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik — vagy karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatunk, majd a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk vagy b. szalicilsavat egy a C=C kettőskötései közül megfelelő konfigurációjú (IV) általános képletű vegyülettel - mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal egyezik - reagáltatunk. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületekből szervetlen vagy szerves bázisokkal gyógyászati szempontból felhasználható sókat képezhetünk. A kiindulási vegyületeket vagy a kereskedelemből szerezzük,be vagy szakirodalmi leírások alapján állítjuk elő. így például az (E)-4-fenil-4-oxo-2-buténsav előállításé az Org. Synth. Coll. Vol. 3, 109 (1955) cikk ismerteti, az (E)-4^4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsavat a Peehaman, Bér. 15, 888 (1822) cikkben leírtak alapján, az (E)-4-(4-metoxi-fenil)4-oxo-2-buténsavat pedig a Papa et.al.: J.Am.Chem.Soc., 70. 3356 (1948; cikkben leírtak alapján készíthetjük el. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a kiindulási vegyületek reakciója átlagos körülmények között 45- 70%-os kitermeléssel megy végbe. A találmány tárgyát képező vegyületeket kétféle módon állíthatjuk elő. Kiindulhatunk egy (III) általános képletű buténsav-származékból, ekkor célszerűen egy (II) általános képletű karboxilcsoportján védett szalicilsavat alkalmazunk reakciópartnerként. Védőcsoportként használhatunk terc-butil-, difenil-metil., trimetll-benzil-, ftálímidometilcsoportokat (R.W. Roeske. The Peptides, Vol.3., 101. old., (1981) valamint T.W.Greene: Protective Groups in Organics Synthesis, John Wiley, New York, Chichester, Brisbane, Toronto és Sangapoc (1981)). Ennél az eljárásváltozatnál valamilyen a peptidkémiában használatos kapcsoló reagenst is alkalmazunk, előnyösen N,N-dicikJohexil-karbodiimidet. Egyéb kapcsoló (aktiváló) reagensekről áttekintést ad az alábbi monográfia: M.Bodánszky: Principles pf Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin Heidelberg, New York és Tokyo (1984). A reakciót iners szerves oldószerben, előnyösen vízmentes diklórmetárban hajtjuk végre 0-20 -on. A találmány tárgyát képező vegyületeket előállíthatjuk úgy Is, hogy egy (IV) általános képletű buténsavanhidrid-származékot reagáltatunk szaUcilsavval. A » reakciót iners szerves oldószerben, előnyösen vízmen- * tes diklórmetánban vagy kloroformban hajtjuk végre 20 -80° közötti hőmérsékleten. Ezt a reakcióutat csak olyan esetekben célszerű alkalmazni, ahol a termektől a melléktermékként keletkező buténsav-komponenst könnyen el lehet választani. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek E vagy Z konfigurációjú izomerjei egymásba átalakíthatok, például UV-fény segítségével Iners szerves oldószerben az E konfigurációjú terméket Z konfigurációjúvá alakíthatjuk. Farmakológiai vizsgálatok során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek már kisebb dózisban alkalmazva is (EDS0 2-6 mg/kg per os) citoprotektiv hatásúak, ráadásul gyulladásgátló hatás is jelentkezik. A citoprotektiv hatás vizsgálata során A. Robert módszerét alkalmaztuk (Gastroenterology, 77, 761- 767 (1979)), amikoris éheztetett patkányoknak tömény sósav-oldatot tartalmazó absz. etanolt adtunk, amely rövid időn belül a gyomor mirigyes részén hosszanti bevérzéseket okoz. A dtroprotektiv anyagok ezt a károsító hatást kivédik. A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását carrageenin lábödéma illetve adjuváns polvartritis teszttel vizsgáltuk. A vizsgált vegyületek gyulladásgátló hatása nagyságrendileg az aspirinével egyezett meg. A találmány szerinti anyagok ED50 értéke 2—6 mg/kg per os, ugyanakkor az anyagok toxieitási értékei igen kedvezőek, ugyanis egyszeri 1000 mg/kg per os dózisban nem okoznak toxikus tüneteket. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1 .példa 4-fenil-4-oxo-2(E)-buténsav-(2-karboxi-fenil)-észter 6,6 g (0,047 mól) szalicilsavat és 19,2 g (0,057 mól) 4-fenil-4-oxo-2(E)-buténsavanhidridet oldunk 180 ml kloroformban és argon alatt 60 °C-on kevertetjük 14 órán át. A reakció után azelegyet 10 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten két órán át kevertetjük. A terméket szűrjük, kloroformmal mossuk. Kitermelés: 10,0 g (71%) O.p.: 154-156 °C 198.292 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
