198264. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitrombotikus gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 így például max. 10 ml-es, 1-15 mg/ml tPA tartalmú sachett, ampulla, fiola vagy fecskendő formájában kialakított készítmény formájában adagoljuk. A bolus-típusú injekciót még intravénás infúzió (0,1 —15 mg/ml tPA-tartalommal) követheti. Más esetekben, így például mélyvénás trombózis (DVT) vagy pulmonáris embólia (PE) esetében az egységdózis intravénás infúziós forma, így például zacskó vagy üveg, amelyet alkalmasan lehet az intravénás tűhöz csatlakoztatni. A találmány szerinti egységdózis előnyös formája a bolus, amelyet fiola, sachett, ampulla vagy fecskendő farmiban használunk fel sürgős szükség esetén. Ezek a készítmények előnyösen 1-10, még előnyösebben 2—6 ml-esek és 1 10, előnyösen 2- 6 mg/ml tPA-t tartalmaznak. A bolus formájú egységdózisok 2—50 mg, előnyösen 5—30 mg, még előnyösebben 10—20 mg tPA-t tartalmaznak egy injekcióhoz. Egy másik előnyös kiviteli forma az intravénás infúziós forma, amelyet nagy 100-1000 ml-es tartályokban alakítunk ki Ezek az egységek általában 0,1 — 10, előnyösen 0,5 5 mg/ml tPA-t tartalmaznak, úgy, hogy egy ilyen egység tPA tartalma 10 -500, előnyösen 50 -200 mg tPA. A találmány egy harmadik előnyös kiviteli formája a fenti két forma kombinációja, amelynél a fiola, fecskendő vagy más bolus-típusú tartály közvetlenül az infúziós kiviteli formához van kapcsolva. A liofilizált tPA tartalmazhat gyógyszerészetileg elfogadható liofilizált pufferanyagot is olyan célra, ha az előkészítéshez nem pufferolt oldatot alkalmaznak, vagy ha a liofilizált hordozó ammónium-aeetát,, a liofilizált terméket puffer oldatban is elő lehet készíteni. A liofilizált termeket steril ampullában vagy más steril tartályban együtt lehet tárolni a fel használáshoz szükséges steril tartályban tárolt oldattal, azonnali intravénás vagy infúziós felhasználásra. Ennek megfelelően a találmány egy negyedik előnyös megvalósítási formája egy készlet (kitt), amely egy vagy több steril tartályban az előkészítés hez (felhasználáshoz) szükséges oldatot tartalmaz. A felhasználáshoz szükséges oldat, a tPA mennyisége, valamint az oldat mennyisége úgy van megválasztva, hogy a végső felhasználásra kerülő készítményben a tPA 0,1—15 mg/ml mennyiségű legyen a találmány szerint megválasztott pH értéken. A fel használáshoz szükséges oldat előnyösen 5%-os vizes dextróz oldat. A tPA és a felhasználáshoz szükséges oldat mennyisége úgy van megválasztva, hogy a végső, felhasználásra kerülő termék vagy' egységdózis mennyisége az előzőekben leírt előnyös injekciózható vagy infúzióra alkalmas készítményekben lévő menynyiségeknek feleljen meg. így a találmány szerinti előnyös balos-készítmények előállítására alkalmas kitt egy vagy több steril tartályban 2-50 mg, előnyösen 5—30 mg tPA-t, egy vagy több másik steril tartály ban 1-10 ml, előnyösen 2-6 ml felhasználáshoz szükséges oldatot tartalmaz és amelyek egyesítésével kapott termék 1-10 mg/ml, előnyösen 2-6 mg/ml tPA-t tartalmaz. A találmány szerinti előnyös kitt infúzió készítéséhez egy vagy több steril tartályban 10- -1000 mg, előnyösen 50-500 mg tPA-t és egy vagy több másik steril tartályban a felhasználáshoz szükséges oldatot tartalmaz, és amelyek egyesítésével ka pott készítmény tPA koncentrációja 0,1—10 mg/ml, előnyösen 0,5—5 mg/ml. A kitt előnyös kiviteli formájában a teljes tPA mennyiséget és a teljes oldat mennyiséget egy-egy tartály tartalmazza. A találmány szerinti kitt lehet egy steril, több-rekeszes tartály, így például egy két-rekeszes tartály, amelynek egyik rekesze tartalmazza a liofilizált tPA-t, a másik a szükséges oldatot és a két rekesz törhető fallal van elválasztva oly módon, hogy a fal áttörésével a keverést aszeptikus körülmények között lehet elvégezni. Ilyen kittek céljára alkalmas két-rekeszes tartályokat gyárt például az Ahbot Laboratories, North Chicago, Illinois, UNIV1AL® néven és a Becton Dickinson Rutherford, New Yersey, Hipak Liquid/DryTM fecskendő néven. A használati utasításban közölt adatok lehetővé teszik, hogy a kívánt mennyiségű tPA és a felhasználáshoz szükséges oldat ezekbe befoglalható. A következő példában a találmány szerinti készítmények előállítását mutatjuk be. 1. Példa -Steril fecskendőt készítünk, amelyet a következő összetételű steril oldattal töltünk meg: tPA 5 mg 100 mM ecetsav/ammónium-acetát 5 ml NaCl (izotonidtás beállításához) 0,5% PH 4,0 2. Példa Steril fecskendőt készítünk, amelyet összetételű steril oldattal töltünk meg: a következő tPA 50 mg 60 mM ecetsav/nátrium-acetát 5 ml dextróz (izotonidtás beállításához) 3% klórbutanol 0,5% pH 3,5 3. Példa Steril fecskendőt készítünk, amelyet összetételű steril oldattal töltünk meg: a következő tPA 5 mg 100 mM citromsav/nátrium-dtrát 10 ml NaCl (izotonidtás beállításához) 0,13% metil-paraben 0,1 % pH 4. Példa 5,5 Steril fecskendőt készítünk, amelyet a következő összetételű oldattal töltünk meg: tPA 5 mg 100 mM dtromsav/nátrium-citrát 10 ml mamiit (izotonidtás beállításához) 0,8% NaCl 0,1% PH 5,5 5. Példa Intravénás infúzióhoz alkalmas steril tartályt állítunk elő, amelyet a következő összetételű steril oldattal töltünk meg: tPA 100 mg 50 mM glutaminsav/nátrium-glutamát 1000 ml NaCl (izotonidtás beállításához) 0,7% pH 4,5 198 264 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
