198212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-imidazolok előállítására
1 HU 198212 Fl 2 A találmány olyan új spiro-imidazolon-vegyületek elállítására vonatkozik, amelyek alkalmasak a cukorbajból (diabetes mellitus) eredő krónikus szövődmények, úgymint diabetikus hályogok, retionátia és neuropátia kezelésére. A múltban különféle kísérleteket tettek hatékonyabb orális antidiabetikumok előállítására. Ezek a kísérletek általában új szerves vegyületek, különösen szulfonil-karbamidok szintézisére és azok jelentős vércukorszint-csökkentő tulajdonságainak meghatározására terjedtek ki orális adagolás esetén. Keveset tqdunk azonban a szerves vegyületek hatáséról . a diabetes krónikus komplikációinak, úgymint a diabetikus hályogok, neuropátia és retionpátia megelőzésének vagy enyhítésének a tekintetében. A 3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás olyan aldóz-reduktáz-inhibitorokat ismertet, mint az l,3-dioxo-lH-benz[d,e]izokinolin-2(3H)-ecetsav és ennek olyan származékait, amelyek alkalmasak ezen állapotok kezelésére. A 4 117 230 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos hidantoinok alkalmazását ismerteti aldóz-reduktáz-inhibitorként a diabetes szövődményeinek kezelésére. Az ilyen aldóz-reduktáz-inhibitorok úgy hatnak, hogy csökkentik az aldóz-reduktáz-enzim aktivitását, tehát annak az enzimnek az aktivitását, amely elsősorban felelős az aldózok, úgymint a glükóz és a galaktóz megfelelő poliolokká, úgymint szorbittá és galaktittá való redukciójáért az emberi és állati szervezetekben. Ily módon megelőzhető vagy csökkenthető a galaktozémiás betegek szemlencséjében végbemenő nemkívánatos galaktitfelhalmozódás és a különféle diabetikus betegek esetében a szorbitnak a szemlencsében, a perifériás idegkötegben és a vesében való felhalmozódása. Ennek megfelelően az ilyen vegyületek aldóz-reduktáz-inhibitorként terápiás értékűek bizonyos krónikus diabetikus komplikációk kezelésében, beleértve a szemmel kapcsolatos komplikációkat is, mivel ismeretes, hogy poliolok jelenléte a szemlencsében hályogképződésre vezet a lencsetisztaságának az ezzel együttjáró csökkenésével. Carr és munkatársai a 3 985 888 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek bizonyos spiroalkanon-imideket és azok nyugtátokként való alkalmazását. A 0065 392 számú európai szabadalmi bejelentés ismertet bizonyos spiro-szukcinimid-származékokat és aldóz-reduktáz-inhibitorként való alkalmazásukat. Sarges és munkatársai a 4 127 665 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyilvánosságra hozzák, hogy bizonyos tiofén-spiro-imidazolidindionok felhasználhatók aldóz-reduktáz-inhibitorokként. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű spiroimidazolonok előállítására, ahol X jelentése kénatom, Y jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, metilvagy etilcsoport. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületek optikailag aktiv izomerjeinek, részlegesen vagy teljesen rezolvált izomerjeinek előállítása is. Az (I) általános képletű spirovegyületek számozási rendszerét az (la) képleten mutatjuk be. A találmány szerinti vegyületek spiro(benzo[b]tiofén-7(6H), 4,-imidazolidin]-2,,5’- d ion-5- R-4-onok. Az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A (II) általános képletű aldehidet 1-metil- vagy 1-etil-ciano-etilénnel reagáltatjuk - ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melyben R jelentése metil- illetve etilcsoport- egy alkálifém-cianid, úgymint nátrium- vagy kálium-cianid, előnyösen nátrium-cianid, jelenlétében, egy aprotikus poláris szerves oldószerben, úgymint dimetil-formamidban 0 és 60 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 35 °C-on, Így a (III) általános képletű kondenzációs terméket kapjuk. Az olyan (III) általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése hidrogénatom, ismertek. A (III) általános képletű vegyületek cián ocsoportját egy erős ásványi savval hidrolizáljuk körülbelül 60 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, például sósavval visszafolyató hűtő alkalmazásával hangyasavban forralva, és így a (IV) általános képletű karbonsavat kapjuk. Alternatív módon a (IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy 1-7 szénatomos alkil-akriláttal előnyösen metakriláttal vagy etakriláttal kondenzáltatunk, ugyanolyan körülményeket alkalmazva, mint a (III) általános képletű vegyületek előállításánál. A keletkezett kondenzációs termékeket hidrolizáljuk vizes bázis, úgymint nátrium-hidroxid vagy ammónium-hidroxid alkalmazásával, körülbelül 9 és 12 közöti pH értéken, körülbelül 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on; például 0,1 n nátrium-hidroxiddal vizes tetrahidrofuránban. Ezt az eljárást savérzékeny vegyületek esetén alkalmazhatjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket vizes oldatban, úgymint vízben melegítjük körülbelül 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70 °C-on ammónium-karbonáttal és egy alkálifém-cianiddal, úgymint káliumcianiddal és így egy (V) általános képletű imidazolidindiont kapunk. A kívánt (I) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyület savval katalizált gyűrűzárási reakciójával kapjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
