198207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamenin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 198207 B 8 és ekvatoriális térállású RO-CHz-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcióban kb. 2-3% epimert is kapunk, amely azonban a reakcióelegy feldolgozása, például átkristályositás után már gyakorlatilag nem mutatható ki. Ha a katalitikus hidrogénezést apovinkaminol származékból kiindulva végeztük, a kapott (la) általános képletű dihidro-apovirtkaminol származékot kívánt esetben acilezhetjük vagy alkilezhetjük. A (TI) általános képletű, R helyén hidrogénatomot tartalmazó apovinkaminol, és az (la) általános képletű R helyén hidrogénatomot tartalmazó dihidro-apovinkaminol származékok acilezését ismert módon, valamilyen alkalmasan megválasztott acilezőszerrel végezzük. Ha valamilyen savkloridot, például benzoil-kloridot használunk acilezőszerként, az acilezést a savkloridokkal végzett aeilezésnél szokásosan használt valamilyen oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, diklóretónban, vagy aromás szénhidrogénben, igy benzolban, toluolban hajtjuk végre, adott esetben savmegkötöszer, így például trietil-amin jelenlétében, az alkalmazott oldószer forráshömérsékletén hajtjuk végre. Ha savanhidridet, például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet használunk acilezésre, az acilezést végezhetjük az anhidrid feleslegében, de végezhetjük oldószerben is, a megfelelő mennyiségű acilező savanhidrid hozzáadásával. Oldószerként ilyenkor a savkloridokkal végzett aeilezésnél szokásosan használt oldószereket használhatjuk. Az acilezést ilyenkor is a savanhidrid, illetve oldószer-savanhidrid elegy forráshőmérsékletén végezzük. Az alkilezést valamilyen dipoláris-aprotikus vagy aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuranban vagy toluolban szobahófok és az alkalmazott oldószer forráshömérséklete közti hőmérsékleten, előnyösen forráshómérsékleten alkil-halogenidekkel, így például etil-bromiddal, allil-bromiddal hajtjuk végre úgy, hogy az alilezőszer hozzáadása előtt a reakcióelegy ben az apovinkaminol, illetve dihidro-apovinkaminol származékot ismert módon valamilyen alkálifém-hidriddel, például nátriumhidriddel alkoholáttá alakítjuk szobahőmérséklet és az alkalmazandó oldószer forráshómérséklete közti hőmérsékleten, előnyösen forráshómérsékleten, és ezután végezzük az alkilezést. Az aj) reakcióban kapott (II) vagy (la) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddiciós sókká alakíthatjuk. A bi) eljárásban valamilyen racém cisz vagy transz vagy optikailag aktiv cisz vagy transz (IV) általános képletű apovinkaminsav-észterből kiindulva, azt katalitikus hidrogénezéssel telitjük. A katalitikus hidrogénezést előnyösen 5-10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, valamilyen al- 6 koholos, például metilalkoholos vagy etilalkoholos közegben, elemi hidrogén vagy más hidrogénforrás, előnyösen hangyasav segítségével végezhetjük, szobahőfok és 60 °C közti hőmérséklet, előnyösen körülbelül 40 °C hőmérsékleten. Az eljárás nagy előnye, hogy ekkor csak egyetlen epimer dihidro-apovifikaniinsav származék képződik, mégpedig a kinetikusán kontrollált körülmények között képződő axiális alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyület. A (TTIa) általános képletű vegyületet ismert mode rí, valamilyen alkoholos, előnyösen az R’ csoport jelentésének megfelelő alkoholos, közegben, házik us katalizátor, előnyösen valamilyen alkáli-fém-alkoholát, így, lítium-, nátrium- vagy kálium-alkoholét katalitikus mennyiségével kvantitative epimerizálhatjuk a (Illb) általános képletű ekvatoriális alkoxi-I arbonil-csoportot tartalmazó dihidro-apovinkaminsav észterré. A (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületeket kinyerhetjük, vagy kívánt esetben savaddiciós sóvá alakíthatjuk. Ezek a vegyületek a találmány szerinti eljárásban leírtakon kívül értékes intermedierek lehetnek más gyógyhatású vegyületek előállításánál is. A (Illb) általános képletű vegyületet valamilyen komplex fémhidriddel, előnyösen litium-aluminium-hidriddel, valamilyen dipoláris-aproükus oldószeres, előnyösen tetrahidrofurános közegben redukálva inverzió lejátszódása közben megkapjuk az axiális térállású hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű dihidro-apovinkaminol származékot. A reakcióban ugyanúgy járunk el, mint az ai) eljárás során a (II) általános képletű vegyület előállításánál. Az (Ib) általános képletű dihidro-apovinkaminol származékokat az ai) eljárás során a (II) általános képletű vegyület előállításénál. Az (Ib) általános képletű dihidro-apovinkaminol származékokat az ai) eljárásnál leirt módon acilezhetjük vagy alkilezhetjük és/vagy savaddiciós sókat képezhetünk belőlük. A ba) eljárásban valamilyen racém vagy optikailag akLív cisz (IV) általános képletű apovinkaminsav-észterból indulunk ki és azt a bi) eljárásban ‘ leírtak szerint katalitikus hidrogénezéssel telitjük; a reakcióban egyidejűleg a két cisz dihidro-apovinkaminsav-észter keletkezik, amelyek egymásnak a 14- -es szénatomon epimerjei. Az epimereket szelektív frakcionált kristályosítással választhatjuk széL. A (Illb) általános képletnek megfelelő .A * epimerek jól kristályosodnak az R’ csoportnak megfelelő alkoholból. Az anyalúgból bepárlással nyerhető, a (Illb) általános képletnek megfelelő .B" epimerek pedig jól tisztíthatok, például diizopropil-éterből való kristályositással. A ,B’ epimer dihidro-apovinkaminsav-észter származékok a bi) eljárásban leírt módon .A" epimerré epimerizálhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
