198206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotriazin-dioxid származékok előállítására
7 HU 198206 B ' 8 A találmány szerinti eljárást a kővetkezőkben példákon is bemutatjuk. fel a következő lépésben. A terméket menynyiségi kitermeléssel kapjuk. A. előállításmód 10,0 g (0,0555 mól) acetil-szalicilsav (aszpirin) 100 ml inetilé n-klór id dal készített szuszpenziójához alapos keverés közben cseppenként hozzáadunk 14,1 g (0,111 mól, 9,68 ml) oxalil-kloridot 20 ml metilén-kloridban oldva. A keletkező reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük két óra hosszat és végül szobahőmérsékletre (körülbelül 20. °C-ra) hütjük. Az igy kapott átlátszó, szintelen oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradék lényegében mentes oldószertől és felesleges oxalil-kloridtól. Ily módon könnyen kapunk 11,7 g lényegében tiszta 2-acetil-benzoil-kloridot (acetil-szalicilil-kloridot) átlátszó szintelen folyadék alakjában. Ez utóbbi terméket (amelyet infravörös abszorpciós spektrum segítségével jellemezünk) a következő reakciólépésben felhasználjuk anélkül, hogy tisztítani kellene. A terméket mennyiségi kitermeléssel kapjuk. B. előállításmód 3,1 g (0,015 mól) oC-(4-izobutil-fenil)-propionsav (ibuprofen) 200 ml metilén-kloriddal készített alaposan kevert oldatához hozzáadunk 3,8 g (0,030 mól) oxalil-kloridot. A keletkező reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük és utána szobahőmérsékletre hűtjük. Az így kapott átlátszó, színtelen oldatot ezután vákuumban szárazra pároljuk és így olyan maradékot kapunk, amely lényegében mentes oldószertől és felesleges oxalil-kloridtól. Ily módon könnyen jutunk lényegében tiszta cí-(4-izobutil-fenil)-propionil-kloridhoz átlátszó, színtelen olaj alakjában. Ez utóbbi terméket felhasználjuk a következő reakciólépésben anélkül, hogy tisztításra lenne szükség. A terméket menynyiségi kitermeléssel kapjuk. D. előéllítésmód 5 3,0 g (0,0130 mól) d-cC-(6-metoxi- naf t-2-- il)-propionsavhoz (naproxen) hozzáadunk 10 ml tionilkloridot és a kezdeti elegyet ezt követően visszafolyatás közben melegítjük 10 egy óra hosszat. Ekkor a reakcióelegy barna szinű oldattá válik, amelyet szobahőmérsékletre hűtünk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a keletkező maradékot kétszer azeotróposan desztilláljuk benzollal, majd be- 15 pároljuk, igy barna szinű nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot dietil-éterrel trituráljuk, leszivatással elkülönítjük és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. Ily módon 1,2 g tiszta d-oC- (6- metoxi- naf t-2-il )-propionil-klo- 20 ridot kapunk 37%-os kitermeléssel kristályos barna színű szilárd anyag alakjában. A terméket felhasználjuk a következő reakciólépésben minden további tisztítás nélkül. 25 E. előállításmód 500 mg (0,00189 mól) oC-(3-fenoxi-fenil)- propionsavhoz (fenoprofen) óvatosan hozzáadunk 7,23 g (0,057 mól, 5 ml) oxalil-kloridot 30 és így csaknem tiszta, átlátszó elegyet kapunk. Az elegyet (a kezdeti erőteljes reakció lecsillapodása után) egy óra hosszat viszszafolyatós közben melegítjük, utána 5 ml ticníl-kloridot adunk hozzá és szuszpenziót 35 képezünk, előbb azonban lehűtjük az oldatot. Az így kapott új reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük egy óra hosszat és így szürke szinű oldatot kapunk, amelyet szobahőmérsékletre hütünk. Az oldatot váku- 40 cmban szárazra pároljuk a feleslegben lévő reagensek eltávolítása érdekében és a keletkező maradékot azeotróposan desztilláljuk benzollal és végül tiszta cC-(3-fenoxi-fenil)-propionil-kloridot kapunk. Ezt a terméket 45 minden további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben. A terméket menyryiségi kitermeléssel kapjuk. C. előállításmód 500 mg (0,002 mól) oC-(3-benzoil-fenil)-propionsavhoz (ketoprofen) hozzáadunk 8,21 g (0,069 mól, 5 ml) tionilkloridot és igy átlátszó sárga szinű oldatot kapunk. Az oldatot visszafolyatás közben melegítjük egy óra 55 hosszat és végül szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott átlátszó zöld színű oldatot vákuumban majdnem szárazra pároljuk és igy eltávolítjuk a felesleges tionilkloridot. A maradékot azeotróposan desztilláljuk benzollal és 50 utána bepároljuk, igy sárga szinű olajat kapunk. Ily módon lényegében tiszta oC-(3-benzoil-fenil)-propionil-kloridhoz jutunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk F. előállitásmóci 50 500 mg (0,00205 mól) oC-(2-fluor1-4-bifenil)-propionsavhoz (flurbiprofen) hozzáadunk 8,21 g (0,069 mól, 5 ml) tionil-kloridot és igy átlátszó, sárga színű oldatot kapunk. Az oldatot ezután visszafolyatás közben melegítjük egy óra hosszat és végül szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott átlátszó, sárga színű oldatot vákuumban szárazra pároljuk és igy eltávolítjuk a felesleges tionil-kloridot. A maradékot ezt követően azeotróposan desztilláljuk benzollal és igy a kívánt termékhez jutunk. Ily módon könnyen kapunk lényegében tiszta of-(2-fluor-4-bifenilil)-propionil-kloridot, amelyet a következő reakci- 65 ólépésben minden további tisztítás nélkül 6
