198205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 198205 B 16 11. példa 0,44 g l,7-dioxo-8-o-(4-fenil-2-tiazolii -amino)-feniil,3,4,5,7,8-hexahidro-dífurol3,4--b:3\4’-e]-piridin 0,25 ml benzil-bromid, 0,69 g kálium-karbonát, 2 ml dimetil-formamid 5 és 15 ml tetrahidrofurán elegyét 20 °C-on 8 óra hossszat keverjük. Szűrés és bepárlás után a gyantaszerű maradékot kovasav-gélen kromatografáljuk és etil-acetattal eluáljuk. 4- -benzil-l,7-dioxo-8-o-(4-fenil-2-tiazolil-ami- 10 no)-fenii 1,3,4,5,7,8-hexahidro-d if urof 3,4- -b:3\4’-e]-piridint kapunk, o.p.: 162-165 °C (bomlik). Termelés: 0,4 g Az alábbi példák a gyógyászati készít- 15 mények előállítását szemléltetik. A gyógyászati készítmények az (I) általános kópletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák hatóanyagként. 20 A) Tabletta 1 kg 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-4- -o-(4-p-klór-fenil-2-tiazoliiamino)-feniil,4- -dihidro-piridín-hidrobromid, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményitö, 0,2 talkum és 25 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét a szokott módon tablettákká préseljük úgy, hogy minden tabletta 5 mg hatóanyagot tartalmazzon. B) Drazsé 30 Az A) példa analógiájára tablettákat préselünk, melyeket ezt követően ismert módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragant-mézgából és színezékből álló bevonattal látunk el. 35 C) Kapszula 10 kg 2,6-dimetii3,5-dimetoxi-karbonil-4-o-(4-fenii2-tiazoliiamino)-feniil,4-dihidro-piridin-hidrokloridot ismert módon kemény 40 zselatin kapszulákban töltjük úgy, hogy minden kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon. D) Ampulla 45 0,1 kg 2,6-dimetii3,5-dimetoxi-karbonil-4-0-(4-p-fluor-fenil-2-tiazoli)-amino)-f enil-1,4-dihidro-piridin-hidrobromid, 0,7 kg nátrium-klorid és 30 1 polietilén-glikol 400 elegyét vízzel 100 1-re töltjük, sterilen szűrjük, 50 ampullákba töltjük és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 2 mg hatóanyagot tartalmaz. Analóg állíthatjuk elő azokat a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, vagy ampullákat, amelyek egy vagy több (1) általános képletű 55 hatóanyagot vagy azok fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű dihidro-piridinek ahol Rl vagy R2 és R6 R3 és R5 R2 és R3 R* R7 Rs Hal jelentése hidrogénatom benzilcsoport, jelentése A, jelentése AOOC, együttesen és/vagy R6 és R5 együttesen -CHíO-CO-csoportot képez, jelentése 4-R7-5-R8-2-tiazolilvagy 4-R7-5-Ra-2-tiazolil-aminoc8oport, lehet hidrogénatom, A, AOOC-, AOOCCH2-, benzil-, tienil-, pirid il-, 3-ciano-6- metil-2-piridon- 5- -Ü-, csoport vagy fenilcsoport, amely 1-3-szorosan szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, AO-, Hal, CF3-, HO-, OzN-, ACONH-, CN-, H2NSO2-, vagy fenil-csoporttal, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentéssé fluor-, klór-, brómvagy jódatom és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a.) egy (II), egy (III), egy (IV), és egy (V) általános képletű vegyületet vagy funkciós származékét kívánt esetben lépcsőnként egymással reagáltatunk, vagy b.) egy (VI) általános képletű tioamidot - ahol n = o vagy 1 - egy (VII) általános képletű karbonil-vegyülettel - ahol X jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy szabad vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport - reagáltatunk, és kívánt esetben i) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására - ahol a képletben R1 jelentése benzilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 hidrogénatomot jelent - benzilezünk, ii) és/vagy egy bázikus (I) általános képletű vegyületet savval kezelve savaddiciós sóvá alakítunk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóját - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatiig elfogadható hordozókkal és segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. .Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető’ R-4853 - KJK 90.2149.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkó István vezérigazgató 10
