198204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin származékok előállítására
1 HU 198204 D 2 Találmányunk új piperazin-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új piperazin-származékok és savaddiciós sóik előállítására, (mely képletben A jelentése -C=C- vagy -CH=CH~ csoport) A (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati közbenső termékek, amelyek elsősorban anxioszelektlv hatású piperazin-származékok előállításánál nyerhetnek felhasználást. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a (I) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) képletű vegyűlet előállítása esetén, a (II) képletű propin-származékot a (III) képletű aminnal Manních-kondenzációnak vetjük alá; vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szőkébb kőrét képező (IA) képletű vegyűlet előállítása esetén, a (II) képletű propin-származékot valamely (IV) általános képletű alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk (mely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Híg jelentése klór-, jód- vagy brómatom), a kapott (V) általános képletű vegyületet (mely képletben Híg jelentése a fent megadott) legalább mólekvivalens mennyiségű trioximetilénnel vagy formaldehiddel ragáltatjuk, a kapott (VI) képletű helyettesített amino-alkoholt (VII) általános képletű reakcióképes észterré alakítjuk (mely képletben X jelentése reakcióképes savmaradék), majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet a (II) képletű piperazin-származékkal reagáltatjuk; és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (IB) képletű vegyűlet előállítása esetén, a (IA) képletű vegyületet részlegesen hidrogénezzük, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk, vagy sójából felszabadítunk. A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint a (IA) képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű propin-szárraazékot a (III) képletű piperazin-származékkal Mannich-kondenzációnak vetjük alá. A Mannich-kondenzácíót önmagában ismert módon végezhetjük el. [Calvin A. Buehler; Donald E. Pearson: Survey of Organic Syntheses. (USA, 1970) Vol. 1, 465. old.] Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióhoz a formaldehidet paraformaldehid alakjában biztosítjuk. A reakciót előnyösen melegítés közben végezhetjük el, célszerűen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben hajthatjuk végre. Reakciókózegként előnyösen éterek (pl. dietil-éter, dioxid vagy tetrahidrofurán) alkalmazhatók. A reakcióelegyből a kivánt (IA) képletű vegyületet ismert módon nyerhetjük ki (pl. megfelelő szerves oldószerrel történő extrakció útján). A találmányunk tárgyát képező b) eljárás első lépésében a (II) képletű propín-származékot valamely (IV) általános képletű alkil-magnézium-halogeniddel reagéltatjuk. R 1-4 szénatomos egyenes- vagy elégazólóncú alkiícsoportot képvisel (pl. roetil-, etil-, n-propil-, izobutil-csoportot stb.). A (IV) általános képletű vegyületként előnyösen metil-jodidot, metil-bromidot, metil-kloridot, etíl-jodidot, etil-kloridot vagy etíl-bromídot alkalmazhatunk. A (II) és (IV) képletű vegyűlet reakcióját előnyösen vízmentes éteres közegben melegítés közben végezhetjük el. Az ily módon kapott (V) általános képletű vegyületet - előnyösen izolálás nélkül - legalább mólekvivalens mennyiségű tiroximetilénnel vagy formaldehiddel reagéltatjuk. Előnyösen formaldehid-gázt alkalmazhatunk. A trioxi-metilént vagy formaldehidet 1-1,1 - előnyösen 1,0-1,05 - mólekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk. A rakciót előnyösen melegítés közben hajthatjuk végre. A kapott (VI) általános képletű vegyületet az éteres oldat bepárlásával nyerhetjük ki. A kapott (VI) képletű vegyületet ezután ismert módon (VII) általános képletű reakcióképes észterré alakítjuk. X előnyösen halogénatomot (pl. klór-, bróm- vagy jódatomot), alkíl-^zulfonil-oxi-csoportot (pl. metán-szulfonil- >xi-csoport.ot) vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot (pl. fenil-szulfonil-oxi-, p-bróm-fenil-szulfonil-oxi vagy p-tozil-oxi-csoportot) képviselhet. Eljárásunk előnyös foganatositáüi módja szerinti a (VI) képletű vegyületet p-toluol-szulfonil-kloriddal reagéltatjuk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezhetjük el. A kapott (VII) általános képletű vegyületet - izolálás után vagy előnyösen izolálás nélkül - ismert módon reagéltatjuk a (III) általános képletű piperazin-származékkal. A reakciót előnyösen ínért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen melegítés közben hajthatjuk végre, különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. A keletkező (IA) képletű vegyületet ismert módszerekkel izolálhatjuk (pl. a reakcióelegy bepárlésa utján). A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a (IA) képletű vegyületet kivánt esetben parciális hidrogénezéssel a (IB) képletű vegyületté alakitjuk. A parciális hidrogénezést katalitikus úton, előnyösen mérgezett fémkatalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. Az eljárás különösen előnyős foganatositási módja szerint kinolinnal, kalcium-karbonáttal vagy ólom-acetéttal mérgezett palládium katalizátort alkalmazhatunk. Különösen, előnyösen alkalmazhatunk kinolinnal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
