198203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorongásellenes (anxiolitikus) és depresszióellenes (antidepresszáns) hatású áthidalt biciklusos imidek előállítására
I HU 193203 fi 2 A szorongás és a depresszió olyan általános bajok, amelyek károsan hatnak a népesség jelentős részére. Mind a szorongás, mind a depresszió megjelenhetnek vagy akut, vagy krónikus betegségi állapotként, és bizonyos betegeknél ezek a betegségi állapotok együtt létezhetnek. Sok év óta ismeretes, hogy a szorongás és a depresszió tünetei emberi betegekben gyakran enyhlthetók bizonyos kémiai anyagok beadásával. Ebben a vonatkozásban azokat a vegyületeket, amelyeket a szorongás kezelésére alkalmaznak, szorongás-elleni szereknek nevezik; mig azokat a vegyületeket, amelyeket depresszió kezelésére alkalmaznak, normálisan depresszió-ellenes anyagoknak nevezik. A modern orvosi gyakorlatban a szorongás-ellenes szerek széles körben alkalmazott osztálya a benzodiazepinek, mint a diazepam, és közönséges depresszióellenes szerek az úgynevezett .triciklusok', mint pl. az imipramin. A benzodiazepinek azonban nyugtató tulajdonságokkal is rendelkeznek szorongás-ellenes tulajdonságaikon kivül. Ezen kivül a triciklikus depresszióellenes szerek gyakran nem kívánatos szív- és véredényredszeri és antikolinerg mellékhatásokat mutatnak. Következésképpen igény van új gyógyászati szerekre a szorongás és a depresszió kezelésére. Főleg olyan szorongás-ellenes szerekre van szükség, amelyek nem rendelkeznek nyugtató hatással; azaz olyan szorongás-ellenes szerekre van szükség, amelyek működésükben szelektivitást mutatnak. Bizonyos glutárimid és szukcinimid vegyületeket, amelyek a nitrogén (4-aril-l-piperazinil)-alkil vagy (4-heteroaril-l-piperazinil)-alkil csoporttal vannak helyettesítve, és amelyek nyugtató, szorongásellenes és/vagy hányásellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, ismertetnek a 3,717,634; 3,907,801; 4,182,763; 4,423,049; 4,507,303; 4,562,255 és 4,543,335 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Korgaonka és munkatársai [J. Indian Chem. Soc., 60, 874 (1983)] ismertetnek egy sor N-L3-(4-aril-l-piperazinil)-propil]-kámforimidet, amelyekről azt állítják, hogy nyugtató tulajdonságokkal rendelkeznek egerekben. A jelen találmány olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek szorongásellenes és depresszióellenes tulajdonságokkal bírnak. Pontosabban a jelen találmány szerinti vegyületek (I) általános képletű áthidalt biciklikus imid-vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítása - ahol a képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport, X jelentése metilén-, etilén- vagy trimetilén-csoport, és Y jelentése metilén-, metil-metilén-, dimetil-metilén- vagy etiléncsoport. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportjába tartoznak azok a vegyületek, amelyekben X jelentése etiléncsoport. Különösen előnyös vegyületek ezen az előnyös csoporton belül azok, amelyekben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és Y jelentése izopropiléncsoport. Rendkívül előnyös jelen találmány szerinti vegyület a 3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil)-1,8,8-trimetil-3-azabiciklo [3.2.1 Joktán-2,4-dion jobbra forgató izomerje. A jelen találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek és sóik. A jelen találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ciklusos anhidridet reagáltatunk a megfelelő (III) általános képletű aminnal, ahol a képletekben R1, R2, X és Y jelentése a korábban meghatározott. A reakciót a (II) anhidrid és a (III) amin között általában úgy hajtjuk végre, hogy a két vegyület lényegében ekvimoláris mennyiségeit 90-160 °C hőmérséklet közt melegítjük, amíg a reakció lényegében teljessé válik. A két reakciópartnert általában a reakció szempontjából közömbös oldószerben melegitjük; azokban az esetekben, amikor a reakciópartnerek egyike vagy mindkettő a reakció hőmérsékletén megolvad, a két reakciópartnert olkdószer nélkül is melegíthetjük. A reakció szempontjából közömbös oldószer olyan lehet, amelyben a reakciópartnerek legalább egyike oldható, és amely nem lép káros kölcsönhatásba sem a kiindulási reakciópartnerekkel, sem az (I) általános képletű termékekkel. Tipikus oldószerekként, amelyek a reakció szempontjából közömbösek, alkalmazhatjuk a szénhidrogéneket, mint pl. a benzolt, toluolt, xilolt és dekalint, és az etilénglikol, propilénglikol és dietilénglikol metil— és etil-étereit. A (II) általános képletű anhidridek és a (III) általános képletű aminok közti reakciót normálisan lényegében vízmentes körülmények között hajtjuk végre. A (II) általános képletű anhidridek és a (III) általános képletű arainok közti reakció sokkal gyorsabban megy végbe magasabb hőmérsékleteken, mint alacsonyabb hőmérsékleteken, és sokkal gyorsabban megy végbe oldószer nélkül, mint amikor oldatban végezzük. így tipikus esetben egy (II) általános képletű vegyület reakciója egy (III) általános képletű vegyülettel valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben 120 °C hőmérsékleten általában több órán át, pl. 12-30 órán át tart. Reakcióidőnként ugyanahhoz 1 óránál kevesebb idő is elegendő, ha mintegy 220-230 °C reakcióhőmérsékletet alkalmazunk. Ha oldószert nem alkalmazunk, közvetlenül megkapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. Amikor valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószert alkalmazunk, az (I) általános képletű vegyületeket általában az oldószer lepárlásával nyerjük ki. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert eljárá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
