198201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 198201 B 14 b. ) N-Benzil-3-(benzoszulfonil-oxi-metil)-piperidin 6>8 g {0,033 mól) N-Benzil-3-(hidroxi-metil)-piperidin, 6,7 ml (0,052 mól) benzolszulfonsavklorid, 50 ral 20X-os vizes nátrium-hidroxid oldat, 100 ml toluol és egy spatulahegynyi tetrabutil-ammónium-bromid elegyét 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 250 ml etil-acetáttal meghigltjuk, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. A szeves fázist elválasztás után magnézium-szulfáttal megszáritjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A bepérlési maradék tisztítása 200 g Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseméret) történik; futtatószer: diklór-metán, 5%-osig növekvő etanoltartalommal. így 9,4 g N-henzil-3-(benzolszulfoni]-oxi-metil)-piperidint nyerünk (kitermelés: 92%). Rf értéke: 0,5 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) c. ) 2-[(N-Benzil-piperidil-3)-metil)-6,7--d imetoxi- 1-oxo-1,2,3,4-te trah id ro-i zokinoli n 5,2 g (0,025 mól) 6,7-Dimetoxi-l-oxo-l,2,-3,4-tetrahidro-izokínolinnak 70 ml dimelil-szulfoxiddal készült oldatéhoz keverés közben hozzáadunk 3,1 g (0,025 mól) kálium-terc-butilátot. Az így kapott kálium-só szuszpenzíóhoz fél óra múlva hozzáadjuk 9,3 g (0,0275 mól) N-benzil-3-(benzolszulfonil-oxi-metil)-piperidin és 20 ml dimetii-szulfoxid elegyét, és ezt a reakcióelegyet 40 °C-on 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és 120-120 ml etil-acetáttal háromszor extrahéljuk. Az egyesitett szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott bepárlési maradék tisztítása 200 g Kieselgel tölteten (0,063- -0,2 mm szemcseméret) történik; futtatószer: diklór-metán 2%-osig növekvő etanoltartalommal. Így 7,7 g 2-[(N-benzil-piperidil-3)-metil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint nyerünk (kitermelés: 78,5%). Rf értéke: 0,5 (Kiselgel; fultatószer: diklór-metán + 5% etanol + 1 csepp ammóniaoldat) d. ) 2-[(Piperidil-3)-raetil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 9,4 g (0,0238 mól) 2-[(N-Benzil-piperidil-3)-metil]-6,7-dimetoxi- 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 200 ml metanolban, 2 g 20%-os pallédium-hidroxid/szén katalizátor jelenlétében és 5 bar hidrogénnyomáson 3 óra hoszszat hidrogénezünk szobahőmérsékleten. Végül a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra párolva 7,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 99%). Rf értéke: 0,15 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 10% etanol + 1 csepp ammóniaoldat) B példa 3-Klói'-motil-N-[3-(naftil-2-oxi)-propií]-piperidin a. ) 3- (H i d roxi-metil) )-N-( 3- (naftil-2-oxi)-propilj-piperidin 11.5 g (0,2 mól) 3-Hidroxi-metil-piperidin és 11 g 2-{3-klór-propoxi)-naftalin elegyét 1 óra hosszat 120 °C-on melegítjük. A terméket Kieselgel tölteten (0,063-0,2 szemcseméret) tisztítjuk, futtatószer: etil-acetát/etanol/ammóniaoldut = 90 : 10 : 1 elegy. így 11,5 g 3- - (hidroxi-metil )-N-[3-(naftil-2-oxi)-propil]-piperidint nyerünk (kitermelés: 76,6%). Olvadáspontja: 99-101 °C b. ) 3- Klór- me til-N- [ 3- (naf til-2-oxi)- propil]-piperidin 1.5 g (5 mmól) 3-(Hidroxi-metil)-N-[3- -(naftil-2-oxi)-propil]-piperidinnek 25 ml kloroformmal készült oldatához 1,5 ml tionil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a bepárlési maradékot diklór-metánnal felvesszük, és az oldatot vízzel, 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal majd újból vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal megszáritva, vákuumban bepároljuk. így 1,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 87,5%). Rf értéke: 0,8 (Kieselgel; futtatószer: etil-acetát/etanol/ammónia oldat = = 90 : 40 : 2 arányú elegye) C példa 2-[ (Hexahidro-azepini]-3)-metil]-6,7-metilén-dioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin a. ) N-Benzil-kaprolaktám 33.9 g (0,3 mól Kaprolaktámnak 250 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 37 g (0,33 mól) káliuro-terc-butilátot, eközben a reakcióelegy hőmérséklete 60 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet még fél óra hosszat keverjük 60 °C-on, majd a reakcióelegybe becsepegtetünk 35 ml (0,3 mcl) benzil-bromidot. A reakcióelegyet ezután még további 2 és fél óra hosszat tartjuk 60 °C-on, majd 1 liter jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor kirézzuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepárolva 60,3 g N-benzil-kaprolaktámot kapunk (kitermelés: 99%). Rf értéke: 0,6 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán + 5% etanol) b. ) l-Benzü-kaprolaktám-3-kar bonsav 33.9 g (47,1 ml; 0,33 mól) Diizopropil-amin és 450 ml vízmentes éter elegyébe nitrogén védőgáz alatt, -60 °C-on keverés közben beadunk 180 ml 2,6 mólos n-hexánnal készült butil-litium oldatot. Végül a reakcióelegyte további hűtés közben becsepegtetjük 9 5 ■ 10 15 20 25 30 35 40 <5 50 55 60 65
