198201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 198201 B 24 nak 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 1,3 g (0,011 mól) kálium-terc-butilátot. Fél óra múlva a reakcióelegyhez adunk 3 ml 1-bróni-3-klór-propánt, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, etil-acetóttal extrahóljuk, a kapott szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra párolva 2,7 g cím Bzerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 71%). Rf értéke: 0,65 (Kieselgel; futtatószer: etil-acetát/etanol/ammónia oldat = = 50 : 45 : 5 arányú elegye) Példák a hatóanyagok előállítására: 1. példa 2-{[N- (3-/Naftil-2/- propil)-pi peridil-3]-me til}-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid 1 g (3,2 mmól) 2-(Piperidil-3-metil)-6,7- -dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 5 ml dimetil-szulfoxid, 0,5 g (0,36 mmól) kálium-karbonát és 0,75 g (3,66 mmól) 2-(3-klór-propil)-naftalin elegyének hőmérsékletét 3 óra hosszat 120 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és 50-50 ml etil-acetáttal háromszor kirázzuk. Az egyesített szerves fázist 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott bepárlási maradékot Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseméret) 1% etanolt tartalmazó diklór-metánnal kromatográfiásan tisztitjuk. A tisztított termék aeetonos oldatából sósavas éter hozzáadására levélik a cim szerinti vegyület, amit acetonból kikristályosltva 0,74 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 44%). Olvadáspontja: 179-181 °C 2. példa 2-{[N-(3-/Naftil-2-oxi/~ propil )-piperidil-3 ]-metil}-6,7~dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid-hidrát 1,58 g (9 mmól) 6,7-Dimetil-l-oxo-l,2,3,4- -tetrahidro-izokinolinnak 30 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatéhoz keverés közben hozzáadunk 1,1 g (9,9 mmól) kálium-terc-butilátot. Egy óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadjuk 2,9 g (9,1 mmól) 3-klór-metil-N-(3- -(naftil-2-oxi)-propilj-piperidinnek 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet 80 °C-on 16 óra hosszat keverjük. Végül a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és az oldatot 50-50 ml etil-acetáttal háromszor kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert lehajtjuk és a bepárlási maradékot Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseméret) etil-acetát/etanol/ammónium oldat = 95 : : 5 : 0,5 arányú eleggyel kromatográfiásan tisztitjuk. A tisztított termék acetonos oldatából sósavas ét.er hozzáadásával 2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 45,1%). Olvadáspontja: 152-154 °C 3. példa 2-((14- (3-/NafU1-2/-propil)-piperidil-3]-metil}-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dihidroklorid 0,8 g (18 mmól) 2-{[N-(3-/Naftil-2/-propil)-piperidil-3]-metil)-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,-3,4-tetrahidro-izokinolint feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidro-furén és 20 ml vízmentes éter elegyében. Az oldathoz 70 mg (18 mmól) litium-aluminium-hidridet adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután 5 ml telitett vizes nátrium-szulfát oldat hozzáadásával megbontjuk, a kivált nátriura-szulfátot kiszűrjük és tetrahidro-furánnal mossuk. A szűrletet magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot 150 g Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseméret) etil-acetát/etanol/ammónia oldat = 90 : 10 : 0,05 arányú eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A tisztított termék acetonos oldatából sósavas éter hozzáadásával 0,49 g cim szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 54,4%). Olvadáspontja: 148-150 °C 4 példa 2- {fH-(3-/Piridil-3/-propil)-piperidil-3]-metil}-5,6-metilén-dioxi-l-oxo-l,3-dihidro-izoindol-dihidi'oklorid 2,4 g (5,9 mmól) 2-{[N-(3-/Piridil-3/- propil )-piperidil-3 ]-metil)-5,6-metilén-dioxi-ftálimidnek 50 ml jégecettel készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk, és a reakcióelegyhez minden órában 1 g cinkport adunk. A reakció befejeződése után a fémmaradékot kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metánban oldjuk, koncentrált ammónia oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és diklór-metánt vákuumban lehajtva a bepárléai maradékot 150 g Kieselgel tölteten (0,063- -0,2 mm szemcseméret) etil-acetát/etanol/ammónia oldat = 90 : 10 : 0,2 arányú eleggyel kromatográfiásan tisztitjuk. A tisztított termék acetonos oldatából 2,05 g cim szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 75%). Olvadáspontja: 165-167 °C 5. példa 3- {[ ,V- (3-/Piridil-3/-propil)-pirrolidin il-3]-metil}-7,8~dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro~ -2H-3-benzazepin-dihidroklorid 1,1 g (2,6 mmól) 3-{[N-(3-/Piridil-3/-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
