198198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 198198 D 10 és sóik értékesek, mivel ezek antibakteriális aktivitása igen nagy. Az (I) általános képletú vegyületeket és sóikat nemcsak a humán- és állatgyógyászat területén használhatjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, hanem a halászat, mezőgazdasági kémia területén és élelmiszer-konzerválószerként is. Az (I) általános képletú vegyületek észterei is értékesek, mint az (I) általános képletú vegyületek előállítására szolgáló kiindulási anyagok. Ha az észterek in vivo könnyen (I) általános képletú vegyületté alakíthatók, a szabad vegyúlettel azonos aktivitást mutatnak, és ez esetben antibakteriális szerek hatóanyagaként is használhatók. Az (I) általános képletú vegyületek kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek, toxicitásuk alacsony, felszívódásuk jó és metabolitikus stabilitásuk is jó, fenti tulajdonságaik következtében orálisan vagy injekció útján alkalmazható gyógyszerkészítmények készíthetők belőlük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos dózisban orálisan vagy parenterálisan adagolva alkalmasak melegvérű állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére és megelőzésére. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyúleteket ember kezelésére alkalmazzuk, a dózis célszerűen 5 mg és 5 g között változik naponta, amelyet egy vagy több alkalommal adhatunk a betegnek, a dózis nagyságát természetesen a beteg kora, testtömege és tünetei, az adagolás módja, stb. szabja meg. A vegyúleteket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket mint olyanokat is adagolhatjuk por formájában, de rendszerint valamely gyógyászati lag elfogadható adjuvánssal együtt, gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk azokat. A gyógyászati készítmények például tabletták, oldatok, kapszulák, granulák, finom granulák, pirulák, porok, szirupok, injekciók és kenőcsök lehetnek. A fenti gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő. Az orális alkalmazásra szánt készítményekben adjuvánsként a gyógyszerkészítés területén szokásosan használt anyagokat alkalmazhatjuk, amelyek nem lépnek reakcióba a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyaggal, ilyen például a keményítő, mannit, kristályos cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó, víz, etanol, stb. Az injekclókészitésre adjuvánsként az injekciókészítés területén szokásos anyagokat, például vizet, izotoniás nátrlum-klorid-oldatot, glükóz-oldatot és transzfúziós oldatot használhatjuk. A fenti cseppfolyós készítmények és kenőcsök a fül-orr-gégészet és szemészet területén lokális kezelésre is használhatók. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk Ismertetni. 1. referenciapélda l-Ciklopropil-6,6,7,8^tetrathior~-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) 25 g ismert vegyület, az etil-pentafluor--benzoil-acetát [J. Org. Chem. 35, 930 (1970)], 20 g etil-klór-formiát és 23 g ecetsavanhidrid elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk és 5,1 g ciklopropil-aminnal reagáltatjuk. 28 g etil-2-(pentafluor-benzoil)-3-(ciklopropil-amino)-akrilátot kapunk, olvadáspontja 89 C°. (2) 28 g fenti vegyületet vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és szobahőmérsékleten 3,85 g 60%-os nátrium-hidriddel reagáltatjuk. 18.4 g etil-l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor—1,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 170-171 C°. (3) 10 g fenti vegyületet 60 ml jégecet, 500 ml viz és 7 ml koncentrált kénsav elegyében 30 percen át visszafolyató hütő alatt forralva hidrolizálunk. 8,7 g 1-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 181- -182 C°. 2. reterenciapélda 5-Amino-1 -ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) 28,2 g, az 1 referenciapélda (2) lépése szerint előállított etil-l-ciklopropil-5,6,7,8- -tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát, 9,8 g benzil-amin, 23,6 g vízmentes kálium-karbonát és 140 ml acetonitril elegyét 100-110 C°-on 1 órán keresztül melegitjük. 21.4 g etil-5-(benzil-amino)-l-ciklopropil-6,7,8-trif luor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karboxilátot kapunk, amelyet etanolból átkristályositunk. Olvadáspont: 134-135 C°. (2) 20 g fenti vegyületet 150 ml etanol és 100 ml ecetsav elegyében oldunk, és 0,5 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 14,1 g etil-5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4- -dihidror4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk, amelyet kloroform és etanol elegyéböl átkristályosítunk, olvadáspontja 236-237 C°. (3) 12,6 g fenti vegyület, 80 ml ecetsav, 50 ml viz és 9 ml koncentrált kénsav elegyét 100-110 C°-on 40 percen keresztül melegitjük. 11,1 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk, amelyet kloroform és etanol elegyéból átkristályositunk, olvadáspontja 294- -295 C°. 1. példa l-( 3-Amino-3-metil-l -pirrolidinilhl-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
