198197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos aromás szulfonil kloridok előállítására
1 HU 198197 B 2 A találmány tárgya eljárás (VI) általános képletű kótgyűrűs, aromás szulfonamidok előállítására. Az (I) általános képletű benzolszulfonil-karbamidok, ahol R jelentése egy szerves gyök, jól ismertek a szakterületen. E vegyületek néhány előállítási módszere ismert, és ezeket Kurzer foglalja össze (Chem.Rev., 50:1 /1952/). Egyik eljárás szerint a (II) általános képletű szubsztituált benzolszulfon-amidot 0=C=N-Ri általános képletű izocianáttal reagál tatjuk. Sok esetben a kívánt szulfonamid kereskedelmi forgalomból nem szerezhető be, és meg kell szintetizálni. Az ilyen vegyületeket rutinszerűen előállíthatjuk a szulfonil-klorid származók előállításával, majd ammónium-hidroxiddal vagy ammóniával történő ammonolizissel. A szulfonil-kloridok előállítására ismert néhány módszer a szakirodalomban: Sah és munkatársai ismertetnek egy eljárást a szulfonil-kloridok szintézisére (J.Med.Chem., 12: 938 /1969/), ami Meerwein eljárásként ismert. A Meerwein eljárás szerint analint diazotálnak, majd réz(II)-kloridot, tömény sósavat és kéndioxidos jégecetet tartalmazó oldattal reagáltatják. Breuer és munkatársai (Chimie Therapeutique, 659 /1979/} két módszert Írnak le a kétgyűrűs aromás szulfonil-kloridok szintézisére. Az első módszer szerint a kétgyűrűs, aromás vegyületeket magas hőmérsékleten hidrogén-szulfáttal szulfonálják, és a szulfonsav köztiterméket klórozzék. A második módszer szerint alacsony hőmérsékleten klór-szulfonálnak, klór-szulfonsavat alkalmazva úgy a szulfonáláshoz, mint a klórozáshoz. Breuer és munkatársai oxigéntartalmú, kétgyűrűs, aromás szulfon-amidot is szintetizáltak, nevezetesen dihidrobenzofurán-6- -szulfon-amidot. A szintézisben a 3-amino-4- -(ű-klór-etil)-benzolszulfonamid diazóniumsójét használták, és a szintézis nem igényli a megfelelő szulfonil-kloridot. A szakterületen eddig ismert eljárásokkal az oxigéntartalmú, kétgyűrűs, aromás szulfonil-kloridok előállítására nincs lehetőség. Sem a Shah és munkatársai által alkalmazott Meerwin eljárás, sem Breuer és munkatársai klór-szulfonálási módszere nem alkalmas az oxígéntartalmú, kétgyűrűs, aromás szulfonil-kloridok előállítására, minthogy az alkalmazott reakciókörülmények között az oxigéntartalmú gyűrű tönkremegy. A találmány tárgya eljárás a (VI) általános képletű - ahol n jelentése 1 vagy 2, A és B jelentése oxigénatom, és az -SO2NH2 csoport a fenilgyűrűnek az A vagy B oxigénatomhoz képest p-helyzetű szénatomján helyezkedik el - kétgyűrűs, aromás szulfonil-kloridok előállítására, mely abból áll, hogy a (IV) általános képletű vegyületet (V) képletű Vilsmeier reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott (III) általános képletű szulfonil-kloridot ammóniával vagy ammónium-hidroxíddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás lehetőséget nyújt oxigéntartalmú, kétgyűrűs, aromás szulfonamidok előállítására, minthogy az alkalmazott körülmények között az oxigéntartalmú gyűrű nem károsul, A találmány szerinti eljárás lehetőséget nyújt olyan kétgyűrűs, aromás szulfonil-kloridok előállításéra, amiket, mint köztitermékeket felhasználhatunk a szulfonil-karbamidok szintézisében. A találmány szerinti eljárásnál a kétgyűrűs, aromás vegyületet Vilsmeier reagenssel reagáltatjuk, amit ekvimoláris mennyiségű szulfuril-klorid és dimetil-formamid (DMF) reagáltatásával állítunk elő. A Vilsmeier reagenst 20%-ou mólfeleslegben alkalmazhatjuk. A klór-szulfonélást 80 - 125 °C hómérsékleten végezzük. A reakció általában 5-9 perc alatt teljes, de a hosszabb reakcióidő nem káros. Ha kívánt, a szulfonil-kloridot elválaszthatjuk, de nem szükséges, és könnyen átalakítható szulfon-amiddá ammónium-hidroxiddal vagy ammóniával végzett ammonolizisen keresztül az ismert módszerek szerint. Miután a szulfon-amid létrejött, izocianáttal reagéltatjuk, hogy szulfonil-karbamidhoz jussunk, mely vegyületek jól ismertek, általában a szulfonil-karbamidokról ismeretes, hogy orálisan hipoglükémiés hatásuk van. Ezen kívül bizonyos antimikotikus hatásukat is említik. A vegyületeket mint karbodiimid származékokat is előállították. A Vilsmeier reagens kiindulási reagensei, a dimetil-formamid és a szulfuril-klorid kereskedelmi forgalomból beszerezhetők. A kétgyűrűs, aromás kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy az irodalomból ismert módszerekkel előállithatók. A találmány szerinti módszerrel előállított legelőnyösebb vegyület - ahol n jelentése 1 - az l,3-benzodioxol-5-szulfonamid és a dihidrobenzo-furán-5-szulfonamid, illetve ahol n jelentése 2 - az l,4-benzodioxán-6- -szulfonamid. Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető jellegűek és a találmány oltalmi körét semmi módon nem korlátozzák. 1. példa Az l,3-benzodioxol-5-szulfon-amid előállításához 38,7 g (0,52 mól) dimetil-formamidot adunk egy 500 milliliteres gömblombikba, a lombikot lehűtjük 0 °C hőmérsékletűre, és 70, .8 g (0,52 mól) szulfurü-kloridot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 20 °C alatt maradjon. A teljes szulfuril-klorid mennyiség hozzáadása után a reakciókeveréket még 10 percen át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
