198196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos tioéter és sói előállítására IV.
1 HU 198196 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 2- -[ (2-amino-etil )-tio- metil]-5- (d imetil-amino-metil)-furán savad diciós sóinak elóállitására, valamint kívánt esetben a kapott új sók bármelyikének az (I) képletű ismert bázissá való alakítására. Az (I) képletű vegyület és savaddiciós sói az ismert, kitűnő gyomor- és nyombélfekélyellenes hatású, (II) képletű l-{2-[5-(dimetil-amino-metil)-2-{furil-metil-tio)-etil)}-amino-l-(metil-amino)-2-nitro-etilén (nemzetközi generikus nevén: ranitidin) előállításának intermedierjei. Az (I) képletű bázis előállítására az irodalom- (2 734 070 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátési irat, 497 514 sz., 501 844 sz., 502 940 bz. és 506 422 sz. spanyol szabadalmi leírások) több eljárást ismertet. A következőkben ezen eljárásokat .irodalmi A, B, C, D és E' eljárásnak nevezzük. Az irodalmi A eljárást az idézett közrebocsátási irat 37. oldalán leirt A) példa, továbbá az 501 844 sz. spanyol szabadalmi leírás 2. példája mutatja be. Ennek értelmében ciszteamin hidroklorid, (IV) képletű 5-(dimetil-amino-metil)-furfuril-alkohol és tömény sósav elegyét 18 órán ét, illetve a spanyol leírás szerint 48 órán át 0 C°-on tartják. E reakcióban a sósav mintegy tízszeres mólfeleslegben van jelen, A feldolgozást követő desztilléció során a német leirás szerint mintegy 54% hozammal jutnak az (I) képletű vegyület bázisforméjához. (A spanyol szabadalmi leirés hozam adatokat nem tartalmaz.) Saját kísérleteink rámutattak, hogy a mérsékelt hozam a szélsőségesen erős savas reakcióközeg következménye. E körülmények között ugyanis a reakciót erős kátrényképződés kíséri. Megjegyezzük, hogy a furánvegyületek savval szemben mutatott érzékenysége a szakirodalomban jól ismert jelenség. (Lásd például Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Ed. S. Coffey, IV/A köt. 91. old., Elsevier Co., New York, 1973.) E módszer hátránya, hogy- az (I) képletű termék előállításához szükséges reakcióidő nagyon hosszú;- a közeg szélsőségesen korrozlv;- a desztilléció után kapott (I) képletű bázis még hűtőszekrényben, 0-4 C° hőmérsékleten tárolva sem stabilis, néhány nap múlva megsötétedik, s ekkor már nem egységes, tehát viszonylag rövid idő alatt a további felhasználásra alkalmatlanná vélik. Az (I) képletű szabad bázis - különösen hővel szemben való - labilitását jól mutatja az a tény, hogy, ha egységes, tiszta bázist vákuumdesztillációnak vetünk alá, akkor - még igen jó vákuumban, viszonylag alacsony hőmérsékleten is pl. 120-124 C°-on, 80-107 Pa-on - a tiszta anyagnak legfeljebb 60-70%-a desztillálható le bomlás nélkül. Mindezen okok következtében az.irodalmi A eljárás ipari méretekben való kivitelre nem alkalmas. Az irodalmi B eljárást a 2 734 070 sz. német szövetségi köztársaBágbeli közrebocsátési irat 40. oldalán leírt D), 41. oldalán leirt E) és 48. oldalán leírt 1. példa csak részben mutatja be. Ennek értelmében három lépésben jutnak az (I) képletű bázishoz: első lépésben [40, oldal, D) példa] a furil-2-metil-merkaptánt kondenzálják N-(2-bróm-etil)-ftálimiddel (hozam: 52,3%); második lépésben [41. oldal, E) példa] az Így kapott 2-[(2-ftálimido-etil)-tio-metil]-furént Mannich-reakcióval, dimetil-amin hidroklorid és formaldehid együttes alkalmazásával 2-[(2-ftálimido-etil)-tio-metil]-5-(dimetil-amino-metil)-furánné, azaz az (I) képletű vegyület N-ftaloil-szármázé kává alakítják (hozam: 47,3%); harmadik lépésben pedig (48. oldal, 1. példa) deftaloilezést végeznek, s így az (I) képletű vegyület ftálsav-hidraziddal képzett sójához jutnak. Az (I) képletű vegyület elkülönítését nem írják le, s a hozamot sem adják meg. Így az irodalmi B eljárás nem ad lehetőséget az összehasonlításra. Saját kisérleteink megmutatták, hogy az utolsó lépés - deftaloilezés - hozama legfeljebb 84%-nak vehető. Következésképpen az irodalmi B eljárás ősszhozama az első lépés kiinduló anyagként felhasznált 2-furil-metil-merkaptánra vonatkoztatva legfeljebb 20,78% (I) képletű bázis. Az irodalmi C eljárást a 497 514 sz. spanyol szabadalmi leirás ismerteti. Ennek értelmében a (IV) képletű 5-(dimetil-amino-metil)-furfuril-alkoholból első lépésben (V) képletű 5—(di— metil-araino-metil)-furfuril-merkaptánt állítanak elő 59,1%-os hozammal, majd a vegyületet etilén-iminnel reagáltatva 79,9%-os hozammal kapják az (I) képletű, desztillált bázist. Az eljárás hozama a (IV) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva, mintegy 47,2%-os. Az eljárás fő hátránya az alacsony hozam mellett az, hogy ipari méretben nem valósítható meg, mert az alkalmazott etilén-imin rendkívül mérgező, karcinogén anyag. Az irodalmi D eljárás az 502 940 sz. spanyol szabadalmi leírásból ismerhető meg. E leirás 1. példája szerint furfuril-merkaptént kondenzálnak klór-acetamiddal, nátrium-hidrid jelenlétében, s Így (VI) képletű 2-furil-metiltio-acetamidhoz jutnak. A reakciólépés hozamát nem közük, s a kapott (VI) képletű vegyületet nem jellemzik. E savamidba a 3. példa szerint Man nie h reakcióval vezetik be az 5-ös helyzetű dimetil-amino-metil-csoportot, s Így a (VII) képletű 2-[(karboxamido-metil)-tio-metil]-5-(dimetil-amino-metil)-furánhoz jutnak. A Mannich reakció hozamát Bzintén nem adják meg, s a kapott (VII) képletű vegyületet semmiféle fizikai adattal nem jellemzik. Az eljárás zárólépését az 5. példa szemlélteti. E szerint a (VII) képletű vegyületet litium-alumínium-hidriddel redukálva kapják az (I) képletű bázist. Hozamot e lépés kapcsán sem 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
