198195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-[3-alkil-5-(terc.-butil)-4-hidroxi-fenil]-2-amino-6H-1,3,4 tiadiazidok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 198195 B -(3,5-di-/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-etanon és 2-bróm-l-(5-/terc-butil/-3-metil-4-hidroxi-fenil)-etanon említhetők; ezek a vegyületek a megfelelően helyettesített 1-fenil-alkanonokból elemi brómmal vagy réz(II)-bromid- 5 dal való halogénezés útján állíthatók elő, az L. C. King és G. K. Ostrum - J. Org. Chem. 29, 3459 (1964) - által leírt eljárás szerint. Az X helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására 10 klórozószerként különösen elemi klór vagy szulfuril-klorid alkalmazható, mimé Heti az utóbbit előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például diklór-metánban 15 vagy kloroformban reagáltat.juk a megfelelő 1-fenil-alkanonnal. Alkalmas előállítási eljárás még a 2-alkil-(6-terc-butil)-fenolok Friedel-Crafts szerinti acilezése; ezt a reakciót előnyösen klór-acetil-kloriddal, Lewis-savak, pl. 20 aluminium-klorid vagy bróm-trifluorid jelenlétében folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeiként ugyancsak alkalmazásra kerülő (II) általános képletű 4-mono- vagy 4,4- 25-diszubsztituált tioszemikarbazidok legtöbbnyire ismeretesek az irodalomból, vagy pedig a Houben-Weyl kézikönyv E 4. kötetének 506-515 oldalain vagy K. A. Jensen és munkatársai Acta Chem. Scand. 22, 1-50 (1968) 30 közleményében leirt módszerekkel állíthatók elő. így az R3 és R4 egyikének helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ili) általános képletű tioszemikarbazidok előnyösen izotiocianátokból állíthatók elő hidrazin addiciója útján, 35 míg a 4,4-diszubsztituált (III) általános képletű tioszemikarbazidokat előnyösen a megfelelően N,N-diszubsztituólt tiokarbaminsavkloridok hidrazinnal való reagáitatása útján állíthatjuk elő zavaró mellékreakciók elkerülése 40 érdekében ezt a reakciót valamely aprotikus oldószerben, pl. kloroformban, tetraklór-metánban vagy dietil-éterben, 10 °C alatti hőmérsékleten folytatjuk le; vő.: D. L. Klayman etc., J. Med. Chem. 22, 1367-1373 (1979). 45 Egy további eljárás, amely mind a 4-mono-, mind a 4,4-diszubsztituélt tioszemikarbazidok előállítására alkalmas, a (IV) általános képletű N-helyettesített tiokarbamoil-merkapto-ecetsavból indul ki, amelyek hidrazinnal, hígított bázis, pl. nátrium- vagy káliura-hidroxid-oldat jelenlétében, visszafolyatás közben történő, adott esetben többnapos forralással való reagáltatás útján a megfelelő (III) általános képletű vegyületekké ^5 alakíthatók át; vő.: K. A. Jensen, J. prakt. Chem. 159, 189-192 (1941). A (II) általános képletű 2-halogén-1-fenil-alkanonoknak a (111) általános képletű tioszemikarbazidokkal való reagáltatását cél- ^0 szerűen a két reaktáns ekvimolekuláris mennyiségeivel, a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben közömbös oldó- vagy higitószerben folytatjuk le. Reakcióközegként különösen rövidszénláncú alkoholok, mint me- 65 tanol, etanol, n-propanol, izopropanol vagy a különböző butanolok, továbbá etil-acetót vagy az említett elegyei jönnek tekintetbe, előnyösen azonban etanolt használunk erre a célra. A reakciót általában kb. -20 °C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban kb. 20- -70 °C-on folytatjuk le. A reakcióidő a reakcióban résztvevő vegyületek reaktivitásától, az alkalmazott reakcióközegtől és reakcióhömérsékleltől függően 5 perctől 2 óráig terjedhet. A kapott (I) általános képletű végtermékek a reakcióelegy lassú lehűtése során rendszerint analízis céljára is alkalmas tisztaságban kristályosodnak ki, úgy, hogy további tisztítási műveletekre általában nincs is szükség. Ha azonban a spontán kristályosodás nem következik be, akkor ajánlatos a reakcióelegyel csökkentett nyomáson teljesen bepárolni és a visszamaradó nyersterméket valamely erre alkalmas oldó- ill. higítószerben, például valamely karbonsavészterben, mint ecetsav-et.ilészterben, ketonban, mint acél on ban vagy melil-etii-ketonban, éterben, mint diizopropil-óterben vagy metil-terc-butil-éterben, vagy ezek valamilyen elegyében, szobahőmérsékleten alaposan eldörzsölni, az ennek során képződő kristályos termék azután ugyanebből az oldó- ill. higítószerböl rövid idejű felforralás és lehűtés útján történő átkristályosítás vagy újbóli eldörzsölés, a kristályos termék leszivatása és vákuum-szárítószekrény ben való szárítása útján tisztítható. Az R3 vagy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyieteknek a megfelelő (III) általános képletű 4-monoszubsztituált tioszemikarbazidokból történő előállítása különösen akkor megy végbe simán és egységesen, ha a kiindulási tioszemikarbazidot valamely sója, például hidrokloridja alakjában alkalmazzuk a reakció lefolyatására. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 5-(3-alkil-5-/terc-butil/- 4- h id roxi-f en 11 )-2-amino-6H-1,3,4-tiadiazinok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságaik és a szervezet általi igen jó elviselhetőségük folytán kiválóan alkalmasak gyógyszerek, különösen a gyulladásos reumatikus megbetegedések és fájdalmi állapotok gyógykezelésére szolgáló gyógyszerek hatóanyagaiként való felhasználásra. Ezeket a hatóanyagokat vagy egymagukban, például mikt okapszulák alakjában, vagy egymással vagy alkalmas vivőanyagokkal és/vagy gyógyszerészeti segédanyagokkal készített keverékek alakjában alkalmazhatjuk a gyógyászatban. A találmány tehát kiterjed a fenti meghatározásnak megfelelő, legalább egyféle (I) általános képletű vegyületet, adott esetben savaddiciós só alakjában hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására 5
