198195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-[3-alkil-5-(terc.-butil)-4-hidroxi-fenil]-2-amino-6H-1,3,4 tiadiazidok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198195 fi 2 A találmány tárgya eljárás új 5-(3-alkil-5- -/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2-anúno-6H-1,3,4-tiadiazinok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új 5-(3-alkil-5-/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2-amino-6H-l,3,4-tiadiazinok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói gyulladásgátló hatásúak és igy gyulladásos eredetű kóros állapotok, különösen gyulladásos reumatikus megbetegedések és fájdalmi állapotok gyógykezelésére alkalmasak. A reuma-terápiában eddig leginkább alkalmazott, nem szteroid-jellegű antiflogisztikus (gyulladásgátló) hatású vegyéletek csaknem minden esetben viszonylag erős eiklooxigenáz-inhibitorok, amelyek gátolják az arachidonsavnak a gyulladást és fájdalmi állapotokat előidéző prosztaglandinokká való endogén lebontását. A ciklooxigenáz-aktivitás erős gátlása azonban különféle hátrányos mellékhatásokkal áll okozati összefüggésben; ilyen mellékhatások például a gyomor-bélpanaszok, vesefunkció-zavarok és bizonyos allergiás reakciók (például bőr-allergiák és asztmarohamok), amelyek - különösen a rendszerint szükséges huzamos idejű kezelés esetén - gyakran a gyógykezelés megszakítását teszik szükségessé, v.ö.: K. Brune, Eur. J. Rheumatol. Inflam. 5, 335-349 (1982). Az említett klasszikus, nem szteroid-jellegű antiflogisztikumok további, a vázolt hatásmechanizmussal okozati összefüggésben álló hátránya az, hogy ezek a szerek bár lehetővé teszik a fájdalmi, gyulladásos vagy duzzadásos állapotok megszüntetését vagy enyhítését, azonban nem befolyásolják azokat a patológiás folyamatokat, amelyek a gyulladásos reumatikus megbetegedések progrediálását okozzák. Fennáll tehát a fontos szükséglet, olyan terápiásán alkalmazható reumaellenes szerek iránt, amelyek előnyösebb hatásprofiljuk folytán előnyösebbek az ismert nem szteroid-jellegű antiflogisztikumoknál, jobb a szervezet általi elviselhetőségük és terápiás hatásirányuk elsősorban a reumás megbetegedési folyamat progrediáló lefolyása ellen irányul. Az említett követelmények sikeres kielégítése irányéban mutatnak az olyan anti-flogisztikus és analgetikus hatású farmakonok, amelyek erősebben nyúlnak be az arachidonsav-lebontés alternatív útjába, amennyiben például gátolják az 5-lipoxigenáz enzimet és ezzel megakadályozzák az inflammatórikus hatású leukotriének túlzott mennyiségben való képződését, valamint dezak ti váljék azokat a nagymértékben reaktiv oxigén-gyököket, amelyek gyulladásközvetítőkként állandóan fenntartják a gyulladásos reumatikus Ízületekben a sejt- és szövetroricsolást, és ezzei megnyitják a lehetőséget a reumás megbetegedések .circulus viliosus '-szerű progrediálási folyamatba történő gyógyszeres beavatkozásra. Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos 3-alkil-5-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-csoportoknak az adott esetben a 6-helyzetben helyettesített 2-amino-6H-l,3,4-tiadiazinok molekulájába való bevitele útján olyan újfajta vegyületekhez jutunk, amelyek farmakológiái tulajdonságaik alapján kielégítik a fentebb vázolt követelményeket és ezáltal kiválóan alkalmasak a reumatikus megbetegedések gyógykezelésére. Ezek a gyomor általi jól elviselhető vegyületek az ismert, nem-szteroid antiflogisztikumoktól eltérően az arac hi dón savat lebontó 5-lipoxigenáz enzimet mór terápiásán hatásos adagokban gátolják. Ezeknek a vegyületeknek az oxigén-gyököket dezaktiváló képessége például az adriamicinnel (a Farmitalia cég védjegyzett terméke) indukált gyulladás gátlásén alapuló kísérleti modellben is megmutat kozik. Az irodalomban már többféle 5-fenilezett 2-amino-6H-l,3,4-tiadiazin-szérmazékot ismertettek IP. K. Bose, Quart. J. Ind. Chem. Soc. 2, 95-114 (1925); H. Beyer etc., Liebigs Ann. Chem. 741, 45-54 (1970); H. Beyer, Quart. Rep. Sulfur Chem. 5, 177-189 (1970); R. R. Schmidt és H. Huth, THL 1975, 33-36; J. Y. Postovskii etc., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1976, 1051-1055, ref. Chem. Abstr. 85, 521, 177376h (1976); W. D. Pfeiffer etc., Z. Chem. 17, 218-220 (1977); R. E. Busby és T. W. Dominey, J. Chem. Soc. 1980, 890-899], farmakológiái tulajdonságok említése nélkül. A 30 31 703 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban és az ennek megfelelő 4 272 532 sz. A.E.Á.-beli szabadalmi leírásban a jelen találmány szerinti vegyületekéhez hasonló szerkezetű, de a szubsztituensek tekintetében eltérő 2-amino-5-fenil-6H-l,3,4-tiadiazonokat ismertettek, amelyek azonban nyugtató, görcsoldó és a félelmi állapotokat oldó hatásúak. A 220 311 sz. NDK-beli szabadalmi leírás-ban többek között a 2-helyzetben az igen k űrön leges N-metil-N-(l-hidroxi-l-fenil-prop-2-il)-amino-csoporttal helyettesített 5-fenil-6B-l,3,4-tiadiazinokat írtak le, amelyek a közlemény szerint spazmolitikus aktivitást mutatnak. Ezzel szemben a jelen találmány olyan új 2.-amino-6H-l,3,4-tiadiazinokra vonatkozik, amelyek lényeges farmakofór csoportként az 5-helyzetben 3-alkil-5-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-csoporttal és adott esetben a 6-helyzetberi még egy további szubsztituenssel vannak helyettesítve. Ezek a vegyületek fentebb ismertetett farmakológiái tulajdonságaik alapján kiválóan alkalmasak hatóanyagként való alkalmazásra gyógyszerkészítményekben, főként olyanokban, amelyek gyulladásos reumatikus megbetegedések és fájdalmi állapotok gyógykezelésére szolgálnak. A találmány tehát eljárás olyan új 5-(3- -alkil-5-/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2-amino-6H-l,3,4-Liudiazinoknak és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóiknak 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
