198194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dioxazocin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 198194 B 12 lyató hűtővel ellátott készülékben 4 órét forraljuk. Ezután vákuumban eltávolítjuk az oldószert és a 4-metil-piperazin feleslegét. A maradékhoz 150 cm3 benzolt és 10U cm3 vizet adunk) 30 percig keverjük az elegyet, elválasztjuk, a benzolos oldatot háromszor 80 cm3 vízzel mossuk. A benzolos fázishoz 45,0 g (0,30 mól) borkősav 150 cm3 vizes oldatát adjuk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Szeparálás után a vizes fázishoz 150 cm3 benzolt adunk, és keverés közben 25%-os vizes ammónia-oldatot adunk hozzá pH=9-10-ig. Egy órai keverés után elválasztjuk a benzolos fázist, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk. A maradékot benzinnel keverve kristályosítjuk, szűrjük, benzinnel szuszpendálva mossuk. Izopropil-alkoholból történő átkristályosítás után 38,0 g (76,0%) 12H-2-klór-12- -[ (4-metil—piperazino)-acetil J-dibenzo[d,g] (1.3.6] dioxazocin- bázist kapunk, melynek olvadáspontja 124-127 °C. Analízis a C20H22CIN3O3 (Ms.: 387,870) öszszegképlet alapján: C H Cl N Számított: 61,93% 5,72% 9,14% 10,83% Talált: 62,18% 5,93% 9,18% 10,61% B.) 34,1 g (0,088 mól) 12ll-2-klór-12-[ (4- metil-piperazino)-acetil]-dibenzold,gjl 1,3,6 Jdioxazocinból és 20,4 g (0,176 mól) maleinsavból az 1/C példában leírt módon sót képzőnk. Metanolból történő átkristályositás után a termék súlya 44,2 g (81,0%), olvadáspontja 188-190 °C. Analízis a C2&H30CIN3O1J. (Ms.: 620,014) öszszegképlet alapján: C H Cl N Számított: 54,24% 4,88% 5,72% 6,78% Talált: 54,18% 5,12% 5,70% 6,62% 5. példa 12H-2-klór-12-[(N-ciklohexil-N-metil-amino)-acetil]-dibenzo[d,g][l,3,6Jdioxazocin-mnleinát A.) 35,0 g (0,108 mól) 12H-2-klór-12--(klór-acetil)-dibenzold,g][ 1,3,61dioxazocin, 350 cm3 vízmentes benzol és 2x76,9 g (2x0,678 mól) N-ciklohexil-N-metil-amin elegyét visszafolyató hűtővel ellátott készülékben összesen 12 órát forraljuk. A reakciót és a reakcióelegy feldolgozását, a 4/A példában leírt módon végezzük. A nyerstermék kristályosítását és étkristályosítását benzinből végezzük. 32,1 g (79,8%) 12fl-2-klór-12-[(N-ciklohexil-N-metil-amino)-acetilJ-dibenzo[d,gJ [1.3.6] dioxazocin-bázist kapunk, melynek olvadáspontja 93-95 °C. Analízis a C22H25CIN2O3 (Ms.: 400,909) öszszegképlet alapján: C II Cl N Számított: 65,91% 6,29% 8,84% 6,99% Talált: 65,60% 7,00% 8,89% 6,61% B.) 30,0 g (0,075 mól), fent előállított bázisból és 8,7 g (0,075 mól) maleinsavból az 1/C példában leírt módon sót képzőnk. Metanolból történő átkristályositás után a termék súlya 34,8 g (89,7%), olvadáspontja 191- -193 °C. Analízis a C26H29C1N207 (Ms.: 516,980) öszszegképlet alapján: C 11 Cl N Számított: 60,41% 5,56% 6,68% 5,42% Talált: 61,23% 5,92% 6,79% 5,30% 6. példa 12-l(dietil-amino)-acetil)-12H-2-klór-dibenzold,g)l l,3,6Jdioxnzocin-hidroklorid A. ) 32,4 g (0,10 mól) 12H-2-klór-12-- (k lói—acél. il)-di benzol d,g][ 1,3,6 Jdioxazocin, 2x36,5 g (2x0,50 mól) dielil-amin és 250 cm3 vízmentes benzol elegyét visszafolyató hűtővel ellátott készülékben összesen 6 órán ét forraljuk. A reakciót és a reakcióelegy feldolgozását a 4/A példában leírt módon végezzük. A nyerstermék sárgásbarna színű, viszkózus folyadék, melynek kristályosításét és átkristályosítását n-hexánból végezzük. 28,5 g (78,9 g) 12-| (dietil-amino)-acelil]-12H-2-klór-dibenzo( d,gj[ l,3,6]dioxazocint kapunk, olvadápontja 75-80 °C. Analízis a C1SH21CIN2O3 (Ms.: 360,844) öszszegképleL alapján: C H Cl N Számított: 63,24% 5,87% 9,83% 7,76% Talált: 63,96% 5,32% 9,85% 7,50% B. ) 19,0 g (0,053 mól), fenti módon előállított. bázisból izopropil-alkoholban 20%-os oldott sósav-gázt tartalmazó izopropil-alkohollal sósavas sót képzünk. Izopropil-alkoholból történő átkristályositás után a termék súlya 17,5 g (82,9%), olvadáspontja 198-201 °C. Analízis a C19M22CI2N2O3 (Ms.: 397,302) öszszegképlet alapján: C H Cl N Cl- S zárni to tt: 57,44% 5,58% 17,85% 7,05% 8,92% Talált: 57,56% 5,84% 17,50% 7,06% 8,88% 7. példa (í)-12H-2-klór-12-l(-2-metil-piperidino)-acetil)-dibenzold,gll 1,3,6 Jdioxazocin-hidroklorid A.) 32,4 g (0,10 mól) 12H-2-klór-12--(klór-acetil)-dibenzold,g][ 1,3,6 Jdioxazocin, 39,7 g (0,40 mól) 2-metil-piperidin és 250 cm3 vízmentes benzol elegyét visszafolyató hűtővel ellátott készülékben 4 órát forraljuk. A reakcióelegy feldolgozását a 4/A példában leírt módon végezzük. A nyerstermék kristályosítását és átkristályosítását izopropil-alkoholból végezzük. 30,8 g (79,6%) (±)-12H-2-- k lór-12-1 (2-metil-piperidino)-acetil]-dibenz°ld,g][l,3,6]dioxazocint kapunk, melynek olvadáspontja 90-92 °C. Analízis a C21II23CIN2O3 (Ms.: 386,882) öszszegképlet. alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
