198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 198193 B 8 mónium-bromidot, benzil-trietil-ammónium-kloridot vagy a tetrabutil-ammónium-biszulfátot említhetjük. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat például a kindulási vegyületek minőségétől és egyéb tényezőktől függően, rendszerint azonban 5 °C és 150 °C között dolgozunk, rendszerint 5-48 órás reakcióidővel. A kiindulási anyagként használt (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok például úgy, hogy valamely 2-acetoxi-4-(acetil-amino)-5-klór-benzoesav-származékot vagy ennek valamilyen reakcióképes származékát egy megfelelő 2-(amino-metil)-4-szubsztituált-morfolin-származékkal reagáltatjuk a fenti a) eljárásnál ismertetett módon, majd a kapott terméket hidrolízisnek vetjük alá. A (VI) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy megfelelő 2-metoxi-származékot demetilezünk nátrium-tioetiláttal dimetil-formamidban vagy bór-tribromiddal diklór-metánban. A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek ismert módon különíthetők el és tisztíthatok, például kromatografálással, átkristályositással vagy újrakicsapással. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok szabad bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát formájában, többek között a kiindulási anyagok minőségétől és a reakciókörülményektől függően. A savaddíciós sók a szabad bázisokká alakíthatók egy bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal szokásos módon végzett kezelés útján. Ugyanakkor a szabad bázisok savaddiciós sóvá alakíthatók, egy megfelelő savval szokásos módon végzett kezelés útján, így például, ha valamely (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő savval reagáltatunk oldószerben és a reakcióterméket átkristályositással vagy újrakicsapással tisztítjuk, akkor az (I) általános képletű vegyület savaddiciós sóját kapjuk. Az e célra használható oldószerekre példaképpen említhetjük a kloroformot, acetont, metanolt, etanolt, izopropanolt, vizet vagy ezek elegyeit. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0 °C és 80 °C között, a reakcióidő rendszerint 30 perc és 48 óra között változhat. Az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő kvaterner ammóniumsókká alakíthatók szokásos, módon. A kvaternerizálást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy alkalmas kvaternerizálószerrel kezelünk oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak például az aromás szénhidrogének (így például benzol, toluol vagy xilol), ketonok (igy például aceton, metil-etil-keton vagy metil-izobutil-keton), az acetonitril vagy ezek elegyei. A reakcióhőmérséklet az (I) általános képletű vegyület és a kvaternerizálószer minőségétől függően változhat, rendszerint azonban 0 °C és 130 °C között, mig a reakcióidő 1 óra és 72 óra között van. Az R helyén eltérő csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon a megfelelő N-oxidokká alakíthatók. Az N-oxidálást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet egy alkalmas oxidálószerrel reagáltatunk oldószerben. Oxidálószerként e célra használhatunk például vizet, ecetsavat, alkoholokat (például metanolt vagy etanolt), ketonokat (például acetont), étereket (például dietil-étert vagy dioxánt), és halogénezett szénhidrogéneket (például diklór-metánt vagy kloroformot). A reakcióhőmérséklet az oxidálószer minőségétől függően változhat, rendszerint azonban 0 °C és 100 °C közötti, mig a reakcióidő 1 óra és 72 óra közötti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai aktivitását a következőkben ismertetendő kísérletek eredményeivel mutatjuk be. A kísérletek során referanciavegyületlcént a következő vegyületeket használjuk: A: Metoclopramide-hidroklorid-monohidrát és B: a 90274/1978 számú japán közrebocsátási bejelentésből ismert N-[(4-etil-2-morfolinil)-metil]-2-metoxi-benzamid-fumarátsó. 1, Kísérlet: Gyomorkiüritést fokozó aktivitás A kísérletet a Scarpigato és munkatársai által az Arch. Int. Pharmacodyn., 246, 288 - 294 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel hajtjuk végre. A kísérlet megkezdése előtt 130 - 150 g súlyú hím Wistar-patkányokat 18 órán át éheztetünk, majd gyomorcsövön át 1,5 ml kísérleti táplálékot (0,05X fenolvörös 1,5%-os vizes metil-cellulóz-oldatban) adunk be. A kísérleti táplálék beadása után 15 perccel a gyomrot eltávolítjuk és a fenolvörösnek a gyomorban maradt mennyiségét megállapítjuk. A kísérleti vegyületeket - 0,5%-os targantgyarita-oldatban oldva vagy szuszpendálva - orálisan adjuk be a kísérleti táplálék beadásét megelőzően 60 perccel. A gyomorkiürülés sebességét a gyomorban maradt fenolvörös mennyisége alapján számítjuk ki, és a kísérleti vegyületek aktivitását a kontrolinál mérhető kiürítési sebességre vonatkoztatva adjuk meg. A kísérleti állatok száma a kezeletlen kontroll esetében és a metoclopramide-hidroklorid-monohidrát mindegyik dózisánál 5-5, míg a többi kísérleti vegyület mindegyik dózisánál 4-4. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
