198192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szelektív leukotrién-antagonista hatású tetrazolok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 198192 B 6 juk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, Így a kiv&nt cím szerinti termékhez jutunk (NMR). Analízis: CuHaCUbOz Számított: C: 57,06; H: 6,28; N: 16,63; Talált: C: 68,58; H: 6,57; N: 14,71. 5. példa 5-[6-(2-oktil-3,4-diklór-fenoxi)-hexil]-tetrazol A. 2,3-dihidro-2-hidroxi-4,5-diklór-benzofurán 20,3 g 2-allil-3,4-diklór-fenol metilén-kloriddal képzett oldatát ozonizáljuk 30 percen át -78 C° hőmérsékleten. Az oldatot -23 C° hőmérsékletre melegítjük, éa további 10 percen át ozonizáljuk. Dimetil-szulfidot adunk a reakciókeverékhez és az oldatot ezután szárazra pároljuk. Nagynyomású folyadék-kromatográfiás tisztítás után 1,3 g 2,3- -dihidro-2-hidroxi-4,5-diklór-benzofuránt nyerünk fehér kristályok formájában. B. 2-(2-oktenil)-3,4-diklór-fenol előállítása 25 g n-hexil-trifenil-foszfónium-bromidot oldunk 350 ml száraz tetrahidrofuránban és -10 C° hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz 37 ml 1,6 mólos, hexános n-butil-lítiumoldatot adunk. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre melegítjük és egy órán ét kevertetjük. Az oldatot ezután 0 C° hőmérsékletre hűtjük és 2,38 g 2,3-dihidro-2-hidroxi-4,5-diklór-benzofurán 20 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő mellett forraljuk mintegy 18 órán át. Az oldatot ezután lehűtjük és szárazra pároljuk. Etil-acetátot és vizet adunk hozzá és a pH-t 2,5-re állítjuk be. A rétegeket elkülönítjük. A szerves réteget telített nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, Így 2,51 g kívánt köztes termékhez jutunk, amely cisz és transz izomerek keveréke. C. 2-oktil-3,4-diklór-fenol előállítása 1,08 g 2-(2-oktenil)-3,4-diklór-fenol 50 ml toluollal képzett oldatát hidrogénezzük Raney-nikkel jelenlétében. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldatot szárazra pároljuk, így 1,04 g 2-oktil-3,4-diklór-fenolhoz jutunk (NMR). D. 5-[6-(2-oktil-3,4-dikiór-fenoxi)-hexil]-tetrazol A 2. példa szerinti módszert követve, 775 mg 2-oktil-3,4-diklór-fenolból és 0,43 ml 1,6-dibróm-hexánból kiindulva 10,6 mg cím szerinti terméket kapunk. Az NMR-spektrum egybevág a kivánt termék szerkezetével. 6. példa 5-[5-(2-dodecil-3,4-diklór-fenoxi)-pentill-tetrazol Az 5. példa általános eljárását követve 2,3-dihidro-2-hidroxi-4,5-diklór-benzofuránból és n-decil-trifenil-foszfónium-bromidból kiindulva a cím szerinti termékhez jutunk. Az NMR-spektrum egybevág a kivánt termék szerkezetével. 7. példa 5-[3-(2-propil-3,4-diklór-fenoxi)-propil-tio]-tetrazol 3-(2-propil-3,4-diklór-fenoxi)-propil-broraidot készítünk 2-propil-3,4-diklór-fenolból és 1,3-dibróm-propánból. 1,96 g 3-(2- -propil-3,4-diklór-fenoxi)-propil-bromid, 1,66 g kálium-karbonát és 0,615 g 5-merkapto-tetrazol 20 ml dimetil-formamiddal képzett oldatát kevertetjük egy éjszakán át szobahőmérsékleten. Etil-acetátot és vizet adunk a keverékhez, és a réteget elkülönítjük. A szerves réteget egymás után mossuk híg savval, híg kálium-klorid-oldattal és ismét híg savval. A szerves oldatot nátrium-szulfáton víztelenítjük és szárazra pároljuk. A ma-, radékot többször vízzel mossuk, és 295 mg kívánt cím szerinti terméket nyerünk (NMR). Analízis: CuHisClzNiOS; számított: C: 44,96, H: 4,64, N: 16,13, S: 9,23, talált: C: 45,12, H: 4,57, N: 16,14, S: 9,41. NMR-spektrum (CDCb/DMSO): 7,22 (d, 2H, J = = 8,8 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,44 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,29 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 1,53 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 0,94 (t, 3H, J = = 7,3 Hz), op.: 109 - 111 C°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 60 5
