198192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szelektív leukotrién-antagonista hatású tetrazolok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198192 B 2 A tudó allergiás reakciói területén végzett kutatás bizonyítékokat szolgáltatott arra, hogy az arachidonsav-származékok, amelyek a lipoxigenáz hatására képződnek, a betegség különbózó stádiumaihoz kapcsolódnak. Néhány arachidonsav-származékot az eikozatetraén-sav családjának tagjai közé lehet osztályozni, ezeket nevezzük leukotriéneknek. Ezek közül a vegyületek közül hármat vélnek általában fó komponensnek azok közül, amelyeket korábban az anafilaxia lassan reagáló vegyületeinek hívtak. Ez a találmány új kémiai szereket nyújt, amelyek szelektív leukotrién-antagonisták, és amelyeket terápiásán lehet alkalmazni az olyan allergiás rendellenességek kezelésében, mint pl. az asztma, ahol a leukotriének betegséget kiváltó közvetítőnek vélhetók. Pontosabban a találmány tárgyát az (I) általános képletú vegyületek előállítása képezi, ahol a képletben Rí jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport; R2 jelentése halogénatom; Ra jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport; n jelentése 3, 4 vagy 5; D jelentése 5-tetrazolil-tio- vagy 5-tetrazolil-csoport. A vegyületeknek előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletú vegyületek, ahol a) Rí jelentése klóratom, b) R2 jelentése klóratom, c) Ra jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen propil-csoport, és d) n jelentése 3 vagy 4. Az .1-12 szénatomos alkil-csoporf kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos alifás gyökökre vonatkozik, mint pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szék. butil-, tere. butil-, pentil-, izopentil-, szék. pentil-, szék. izopentil-(l,2- -dimetil-propil-), tere. pentil-(l,l-dimetil propil-), hexil-, izohexil-(4-metil-pentil-), szék. hexil-(l-metil-pentil-), 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1,1,2- -trimetil-propil-, heptil-, izoheptil-(5-metil-hexil-), szék. heptil-(l-metil-hexil-), 2,2-dimetil-pentil, 3,3-dimetil-pentil-, 4,4-dimetil-pentil-, 1,2-dimetil-pentil-, 1,3-dimetil-pentil—, 1,4-dimetil-pentil-, 1,2,3-trimetil-butil-, 1,1,2-trimetil-butil-, 1,1,3-trimetü-butil-, oktil—, izooktil-(6-metil-heptil-), szék. oktil-(l-metil-heptil-), tere. oktil-(l,l,3,3-tetrametil-butil-), nonil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-oktil-, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-etil-heptil—, 1-, 2- vagy 3-propil-hexil-, decil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-metil nonil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, vagy 6-etil-oktil-, 1-, 2-, 3-, vagy 4-propil-heptil-, undecil-, dodecil-csoport és hasonlók. A .halogénatom' kifejezés a fluor-, klór-, bróm és jódatomokra vonatkozik. Azokat az (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben 0 jelentése 5-tetrazolil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy, az (I) általános képletúnek megfelelő ciano-köztes terméket (ahol D cianocsoport), alkáliféra-aziddal, például nátrium-aziddal, ammónium-kloriddal, és (esetleg) litium-kloriddal kezelünk, nem-reaktlv, magas forráspontú oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, előnyösen 60 C° hőmérséklettől a reakciókeverék visszafolyatási (reflux) hőmérsékletéig. Egy másik módszer szerint tetrametil-guanldinium-azidot használhatunk alkálifém-azid, aramónium-klorid és litium-klorid helyett. Azokat az (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben D jelentése 5-tetrazolil-tio-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy, az (I) általános képletúnek megfelelő halogenid-köztes terméket (ahol D halogénatom) 5- -merkapto-tetrazollal reagáltatunk. Az itt következő példák részletesebben is bemutatják a kiindulási anyagok, a köztes termékek és a találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását. A példák csupán illusztrációként szolgálnak, és a találmány oltalmi köre nem csupán ezekre szorítkozik. Ahol a szerkezetet proton nukleáris mágneses rezonancia-analízissel igazoltuk, a vegyületet .NMR* jelöléssel látjuk el. 1. példa 5-[4-/2-propil-3,4-diklór-fenoxi)-butil]-tetrazol A. 4-/2-propil-3,4-diklór-fenoxi/-butil-cianid 37.1 g 2-propil-3,4-diklór-fenol 400 ml száraz tetrahidrofuránnal és 25 ml hexametil-foszforamiddal képzett oldatához 32 ml bróm-valeronitrilt adunk. Nátrium-hidrldet (7,2 g a 60X-O8 ásványolajos diszperzióból) adunk a reakciókeverékhez, és a reakciókeveréket kevertetjük mintegy 3 napon át 65 C° hőmérsékleten. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hútjük és etil-acetátot, valamint vizet adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és ismét etil-acetátot és vizet adunk hozzá. A rétegeket elkülönítjük és az etil-acetátos réteget többször átmossuk híg sósav-oldattal. A szerves réteget nátrium-szulfáton átszűrjük és bepároljuk, Így a kívánt nitril köztes terméket nyerjük (NMR). B. 5-[4-(2-propil-3,4-diklór-fenoxi)-butil]-tetrazol 10.2 g 4-(2-propil-3,4-diklór-fenoxi)-butil-cianid 80 ml dimetil-formamiddal képzett oldatához 23,27 g nátrium-azidot és 18,97 g ammóniura-kloridot adunk. A reakciókeveréket kb. 2 órán át kevertetjük 120 C° hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és etil-acetátot, valamint vizet adunk hozzá. A pH-t 2-re állítjuk be és a rétegeket elkülönítjük. Az etil-acetátos rétegeket többször átmossuk telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra párol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
