198189. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 5(6)-propil-szulfinil-(benzimidazol-2-il)-metil-karbamát előállítására

1

HU 198189 A

2

A találmányunk tárgya eljárás (I) képletül 5(6)-szulfinil-benzimidazol-származék előállítására, oly mádon, hogy (II) képletű 5(G)-tio-benzimidazol származékot közel ekvimoláris mennyiségű liidrogénperoxiddal 0-40 °C-on oxidálunk ecetsav vagy ecetsav és valamely további oldószer jelenlétében.

Ismeretes, hogy a (I) képletű 5{6)-pro~ pil-szulfinil-benzimidazol-2-il-metilkar barnát biológiailag értékes vegyűletek családjába tartozik, amelyet a 169 272 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertettek. Az említett szabadalmi leírás több százezer molekula előállítását védi.

A- találmányunk szerinti (I) képletű 5(6)-propil-szulfinil-(benzimidazol-2-il)-metilkarbamát külön jelentőséggel bír, mivel az anthelmintikumként forgalomban lévő 5(6) propil-tio-benzimidazol-2-il-inetilkarbamátból (Albendazol) a szervezetben kialakul és így vannak aktiv metabolitja.

A 169 272. sz. magyar szabadalmi leírásban leírták többek között az (I) képletű szulfinil-benzimidazol-származék előállítását is, oly módon, hogy l-amino-2-nitro--1-propil-szulfinilbenzol hidrogénezésével kapott 1,2- -dianvino—4-propil-szulfinil- benzolt reagéltattak l,3-bisz-(metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamiddal. A kapott (I) képletű termék etanolból kristályosítva 197 °C-on olvadt.

A szabadalmi leírásban célvegyületünk előállítására több konkrét példa megadva nincs. Más származékok előállítására olyan eljárást is ismertettek, amelynél az intermedierként kapott 5(6)-tio-benzimidazol-származékokat m-klór-perbenzoesavval (-15) és (-10) °C közötti hőmérsékleten kloroformban oxidálták. Mivel a perbenzoesav meglehetősen költséges oxidálószer és az alacsony hőmérséklet biztosítása speciális technikát igényel, ez az eljárás főleg laboratóriumi megoldásnak tekinthető.

Az 5(6)helyzetben 2-etoxi-etil-tio- valamint 2,2,3,3-tetrafluor-propiltio- és feniltio-csoporttal helyettesített benzimidazol-származékokból kiindulva 30 t%-os perecetsavnak ecetsavas oldatával is leírták az oxidációt. Csupán az etoxietil-szulfinil-származék esetében közölték, hogy a hozam mintegy 60%-os. Az eljárás hátránya, hogy a meglehetősen költséges és robbanásveszélyes perecelsaval acetaldehidből speciális technikával külön kell előállítani, vagy be kell szerezni.

Célkitűzésünk az volt, hogy a (II) képletű 5(6)-propil-tio-benzimidazol származékból kiindulva iparilag is jól megvalósítható, gazdaságos eljárást dolgozzunk ki a célvegyület előállítására.

Találmányunk szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a kiindulási (II) képletű propil-tio-benzimidazol-származékot 2-3 szoros térfogatra ecetsavval elegyítjük és közel ekvivalens, legfeljebb 5 mól% feleslegben alkalmazott vizes hidrogénperoxiddal reagáltatjuk. Célszerűen kb. 30 t%-os hidrogénperoxidot

alkalmazni. A nagyobb mennyiségű peroxid alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges, hogy a reakciót időben leállítsuk, és ne keletkezzen a (III) képletű szulfon-származék.

A peroxid mennyiségének kiszámításakor a kiindulási anyag hatóanyagtartalmát és a felhasznált ecetsav esetleges peroxid-fogyasztását is figyelembe kell venni.

Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy ecetsavas oldatban 0-40 °C-on ekvimoláris mennyiségben alkalmazott hidrogenperoxidda] gyakorlatilag szulfon keletkezése nélkül megy végbe az oxidáció. - A reakció lefutását a reakoióelegy bői kivett mánia kromatográfiás analízisével ellenőrizzük. így könnyen megállapítható a reakció végpontja. Az átalakulás gyakorlatilag teljesen a kívánt módon játszódik le, szulfon képződése nélkül.

A hidrogénperoxidnak ecetsavas oldatban történő alkalmazása oxidációs célokra természetesen ismert módszer. Az is ismert azonban, hogy ezt az oxidálószert szulfidokból, elsősorban szulfonok előállítására szokták alkalmazni. (Comprehensive Organic Chemistry, Oxford 1979, 3. kötet 131 old.) így esetünkben a kétszeresen oxidált propil-szulfonil-benzimidazol származék előállítása volt várható, illetve az, hogy szulfonnal szennyezett termék keletkezik az oxidáció során.

Előnyös, ha az oxidációt katalitikus mennyiségű erős sav jelenlétében végezzük el. Ez a reakciót felgyorsítja. Katalizátorként alkalmazhatunk például tömény kénsavat, az alkalmazott ecetsavra számított 0,1-10 t% mennyiségben.

Találmányunk másik alapvető mozzanata az a felismerés, hogy a (I) képletű célvegyület két, jól definiálható és célzottan előállítható polimorf módosulat alakjában jelenhet meg. Ezeket megkülönböztetésül .A" és .B" módosulatnak nevezzük a továbbiakban. A két módosulat egymásba alakítható, fizikokémiai tulajdonságaik között határozott - és biológiai illetve alkalmazástechnikai szempontból kiaknázható - különbségek vannak.

A két új polimorf módosulat néhány alapvető tulajdonságát összehasonlításképpen az alábbi táblázatban ismertetjük:

.A' módosulat ,B” módosulat

olvadás- 199-201 °C 220-222 °C

pont röntgen pordiagram adatai:

N

d(A)

T/Io

N

d(A)

I/Io

1

18.80

100

1

8.35

100

2

9.31

19

2

6.56

5

3

8.27

15

3

6.33

11

4

7.63

15

4

5.87

11

5

4.70

26

5

5.44

8

6

4.51

22

6

5.25

27

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3