198186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinium-ilidek előállítására

11

HU 198186 B

12

geztük. Az olvadáspont értékek nem korrigáltak.

1. előállítás

Metil-3-(p-toluolszulfonát)-2-(S)-(t-buloxi-karbonil-amino)-propionát

58 g (196 mmól) metil-3-hidroxi-2-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-propionétot, 150 ml száraz diklórmetánt, 43,35 g (227,5 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot, 2,4 g (19,6 mmól)

4-(dimetil-nmino)-piridint és 30 ml (371 mmól) piridint elegyítünk, és a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ez után a reakcióelegyel vákuumban bepároljuk és halványsárga olajat kapunk. Az olajat éjszakán ét vákuum alatt tároljuk, majd a képződött fehér szilárd anyagot izoláljuk. 75,33 g nyersterméket kapunk. A terméket petroléterrel (körülbelül 200 ml) eldolgozzuk és metil-3-(p-loluolszulfonát)-2-(S)-(t-buloxi-karbonil-amino)-propionétot kapunk.

MMR: (CDCb,

90 MHz): 6 7,72, 7,31 (2xdd, 4H, aromás),

5,26 (m, 1H, nitrogén proton),

4,48 (ni, 1H, C-2 proton), 4,32 (in, 2H, C-3 proton), 3,68 (s, 3H, metilészter metil proton),

2,44 (s, 3H, toluol metil

proton), 1,40 (s, 9H, ség),

t-butil

egy-IR(CHCb):

3435, 3019, 1753,

1711,

1502,

1369, 1351, 1250, 1177 cm*1.

1215,

1190,

MS: 279, 210

, 172, 91, 41;

Anal.: a CjeHz3N07S képlet alapján:

számított:

C, 51,19; H, 6,71; S, 8,54;

N,

3,73;

mért:

C, 51,05; H, 6,50; S, 8,13.

N,

3,63;

2. előállítás

4-(R, S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l,2- -pirazolidin

Nitrogén atmoszférában 50 ml száraz diklór-metánt jeges fürdővel lehűtünk és

11.0 g (97%, 333 mmól) vízmentes hidrazint adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az oldatot keverjük, miközben hőmérséklete szobahőfokra emelkedik. Ekkor fokozatosan

20.0 g (53,6 mmól) metil-3-(p-toluolszulfonét)-2-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-propionát

50 ml száraz diklórmetánban készült oldatét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 5 óráig nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vákuumban bepéroljuk, és a maradékot telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk. A vizes oldatot 14 óráig diklórmetánnal (700 ml) extrahéljuk. A diklórmeténos oldatot nátriumszulfáton niegszárltjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Körülbelül 5,15 g, (48%)

4-(R, S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l,2- -pirazolidint kapunk.

NMR: (CDCb,

90 MHz): é 7,04 (m, 1H), 5,12 (m, 1H),

8

4,28 (m, 1H, C-4 proton), 3,94 (m, 1H, C-5 proton), 3,20 (m, 1H, C-5 proton), 1,45 (s, 9H, t-butil).

IR(CHCb): 3430, 3250, 3019, 2983, 1702, 1545, 1503, 1370, 1297, 1241, 1215,

1165 cm'1.

FDMS : M* = 201

Anal.: a CsHisNaCb képlet alapján: számított: C, 47,75; H, 7,51; N, 20,88;

mért: C, 47,80; H, 7,56; N, 20,61.

3. előállítás

4— (R, S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l,2- -pirazolidin p-toluolszulfonát só

4-(R, S )-(t-butoxi-karbonil-amino)-3--oxo-1,2-pirazolidint (1,7 g, 8,45 mmól), 50 ml diklórmetánban szuszpendélunk. A szuszpenzióhoz 1,6 g (3,45 mmmól) p-toluolszulfonsav hidrától adunk. 20 perc múlva a kapott szilárd anyagot leszűrjük, vákuumban körülbelül 48 óráig szárítjuk, és 2,95 g színtelen 4- -{R, S)-(t-butoxi-karbonil-ainino)-3-oxo-l,2- -pirazolidin p-toluolszulfonát sót kapunk.

NMR (90 MHz,

DMSO/ds): é 7,5 (d, 2H, J = 8), 7,1 (d,

2H, J = 8), 4,32 (m, 111),

3,9 (m, 1H), 3,4 (m, 1H),

2,3 (s, 3)1), 1,4 (s, 9H). IR(KBr): 1742, 1704, 1537 cm'1.

1. példa

4— (R, S)-(t-butoxi-karbonil-aniino)-3-oxo-l-(dimetil-metilén)-] ,2-pirazolidínium ilid

2.01 g (10 mmól) 4-(R, S)-(t-buloxi-karbonil-amino)-3-oxo-l,2-pirazolidint 20 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 10 mmól aceton-dimetil-acetélt és körülbelül 5 mg d-10-kómforszulfonsavat adunk, és 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ez után vákuumban bepéroljuk, és a maradékot diklórmetánizopropiléter oldószerelcgyböl átkristályositjuk. 2,01 g 4-(R, S)-(t-buloxi-karbonil-amino)-3- -oxo-l-(dimelil-inetilén)-l,2-pirazolidinium Bidet kapunk.

NMR (270 MHz,

DMSO-ds): 6 7,2 (d, 1H, J = 6), 4,54 (t,

1H, J = 10), 4,28 (m, 1H),

3,85 (m, 1H), 2,25 (s, 3H),

2,18 (s, 311), 1,4 (s, 9H). IR(KBr): 3232, 1692, 1671, 1608 cm'1.

MS : M* = 241.

2. példa

4-(R, S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l-metilén-l,2-pirazolidínium ilid

4.02 g (20 mmól) 4-(R, S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l,2-pirazolidint 50 ml száraz metanolban oldunk, és az oldalhoz 1,62 g (20 mmól) 37%-os vizes formaldehidet adunk. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk.

5

n

15

20

25

30

35

40

45

50

55

6C

65