198183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidronaftalin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 198183 B 6 derniatózisok, továbbá gyulladásos és allergiás dermatológiai sérülések helyi és szisztémás kezelésére használhatók. Az (I) általános képletü vegyületeket továbbá gyulladásos vagy degenerativ illetve metaplázisos elváltozásokkal járó nyálkahártya-betegségek kezelésére alkalmazhatjuk. Találmányunk tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítmények enterális alkalmazás esetén pl. tabletta, kapszula, drazsé, szirup, szuszpenzió, oldat vagy kúp, mig parenterális alkalmazás esetében infúziós vagy injekciós oldat alakjában készíthetők ki. A készítmények illetve a hatóanyag dózisa több tényezőtől - pl. a felhasználási módtól és úttól, a beteg szükségleteitől stb. - függ. A napi hatóanyag-dózis felnőtteken általában kb. 0,1-50 mg/kg, előnyösen 1- -15 mg/kg. A készítményeket egyszeri vagy többszöri adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő. Előnyösen alkalmazhatók a kb. 5- -200 mg hatóanyagtartalmú kapszulák. A gyógyászati készítmények inert vagy farmakodinamikailag aktív adalékokat tartalmazhatnak. A tabletták vagy granulák pl. sokféle kötő-, töltő-, hordozó- vagy higitóanyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. steril vizzel elegyedő oldatok lehetnek. A kapszulák a hatóanyag mellett töltő- vagy sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A készítményekhez továbbá izjavitó adalékokat (pl. szokásos konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket és más adalékokat) is adhatunk. A fenti hordozó- és hígitóanyagok szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek [pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, guraiarábikum, poli(alkilén-glikol), stb.]. A készítmények előállításához csak nem-toxikus segédanyagokat alkalmazhatunk. A helyi felhasználósra szolgáló készítmények előállítása során a hatóanyagot célszerűen kenőcs, tinktúra, krém, oldat, öblitőfolyadék, spray, szuszpenzió stb. formájában alkalmazhatjuk. Előnyösek a kenőcsök és krémek. A helyi felhasználásra szolgáló készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot nem-toxikus, inert, helyi felhasználásra alkalmas, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük. A helyi felhasználásra szolgáló készítmények célszerűen kb. 0,5-5%-os, előnyösen 0,3-2,0%-os oldatok vgy kb. 0,1-5%-os, előnyösen kb. 0,3-2% kenőcsök vagy krémek lehetnek. A készítményekhez adott esetben antioxidánsokat (pl. tokoferolt, N-metil-y-tokoferamint), továbbá butilezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt is keverhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példában ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példára korlátoznánk. Példa 378 g [l-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-nafül)-etil]- trifenil-foszfonium-bromidot 4 liter butilén-oxidban szuszpendálunk. Ezután 51 ml 4-piridin-karbaldehidet adunk hozzá, a reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószer nagy részét vizsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1,5 liter 6:4 arányú nietanol-viz elegybe öntjük és hexánnal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Flash-kromatografálás (eluálószer: 3:1 arányú hexán-éter elegy) és hexános átkristályositás utón színtelen, 84-85 °C-on olvadó kristályok alakjában 216 g 4- -[!E)-2-(5,6,7,8-telrahidro-5,5,8,8-LetrameLil-2-naftil)-propenil]-piridint kapunk. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3- [ (E)- 2- (5,6,7,8- te trah id ro- 5,5,8,8- te t rame til— -2-naftil)-propenil]-piridin, op.: 93-95 °C; 2-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetranietil-2-naftil)-propenií]-piridin, op.: 77-79 °C; 2- [(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-tiofén, op.: 52-54 °C; 3- [(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-tiofén, op.: 80-82 °C; 2-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-furán, op.: 52-54 °C; 4- C (E)—2—(5,6,7,8- tetrahid ro- 5,5,8,8- tetrametil-2~naftil)-propenil]-pirimidin, op.: 114 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (a képletben R1 jelentése piridil-, pirimidinil-, furilvagy Lienilcsoport és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel) előállitására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletekben A jelentése -CH(R3)P*(Q)3Y" vagy-CH(R3)P(0)(0Alkil)z képletű csoport és B jelentése Rz'-C0- csoport; vagy A jelentése R31-CO- csoport és B jelentése -CH(Rz)P*(QbY- vagy -CH(R2)-P(0)(0A1- kil)2 vagy -CH(R21)MgHal általános képletü csoport; vagy A jelentése -CH(R3l)MgHal általános képletü csoport és B jelentése R^CO- általános képletű csoport; Q jelentése fenilcsoport; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
