198176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidino-karbamid-származékok előállítására
1 198 176 A találmány tárgya új eljárás amidino-karbamidszármazékok és savaddíciós sóik előállítására. Ismeretes, hogy az amidino-karbamid-származékok számos kedvező élettani hatással rendelkeznek [Fortschritte der Arzneimittelforschung (Progress in Drug Research) 28, 1435 (1978)]. A vegyületcsoport kiemelkedő képviselője az l-(2,6-dimetil-fenil)-3-(N-metil-amidino)-karbamid (lidamidin), amelynek sósavas sóját kiváló, eddig nem ismert módon ható, és a forgalomban lévő készítményekénél lényegesen kevesebb kedvezőtlen mellékhatással rendelkező diarrhoea (hasmenés) ellenes hatóanyagként ajánlják. Az amidino karbamid-szárinazékok előállítására a szakirodalom több eljárásmódot ismertet. Biguanid származékok savas hidrolízise esetenként — a szubsztituensek fajtájától és helyzetétől függően — alkalmas egyes amidino-karhamidok előállítására, de a módszer ipari alkalmazhatósága nagyon korlátozott, mert egyidejűleg többféle mellékreakció is felléphet [Fortschritte der Arzneimittelforschung 28, 1436(1978)]. Az amidino-karbamid-származékok izocianátok és guanidin-származékok reakciójával általában egyszerűen és jó (80% körüli) hozammal állíthatók elő (4 060 635, 4 147 804, 4 203 920 és 4 283 555 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). Hátrányt jelent azonban, hogy az izocianátok előállításához a rendkívül mérgező foszgén szükséges, és az izocianátok maguk is veszélyes mérgek. Ezen kívül hátrányos az izocianátok nagyfokú reakciókészsége is, amely egyrészt megnehezíti azok tárolását és szállítását, másrészt gyakran ahhoz vezet, hogy a reakció tovább megy a tervezett mértéknél, és ellenőrizhetetlenné válik. Ennek megfelelően a guanidin-származékot 100%-os fölöslegben alkalmazzák, ami tetemesen növeli az eljárás költségéit. Ismert, hogy az izocianátok foszgéntől eltérő reagensek felhasználásával is előállíthatok és közvetlenül átalakíthatók a kívánt amidino-karbamidokká (546 126 és 548 902 sz. spanyol szabadalmi leírások). Ezzel a megoldással ugyan kiküszöbölhető a mérgező foszgén használata és az izocianát tárolási és szállítási nehézségei, mindkét eljárás azonban lényegesen bonyolultabb és költségesebb, mint a foszgénből kiinduló módszerek. Ezek az eljárások lényegében csak laboratóriumi megvalósításra alkalmasak, ipari méretekben azonban nem. Amidino-karbamid-származékok a megfelelően helyettesített aromás karbaminsav-fenil-észterek és guanidin-származékok reakciójával is előállíthatok (78.03152 sz. holland és 1 072 962 sz. kanadai szabadalmi leírás, 78/1574 sz. dél-afrikai köztársaságbeli közzétételi irat). Az ott ismertetett módszerek reprodukálása során azt tapasztaltuk, hogy a megfelelő amidino-karbamid-származékok fenollal szenynyezett állapotban 60-65 %-os hozammal képződnek, amelyekből bonyolult, többlépéses tisztítási műveletsorral lehet csak eltávolítani a fenolt, illetve a kiindulási karbaminsav-fenil-észtert. A nehézkes és időtrabló tisztítási műveletek során az amúgy is közepes hozam közel a felére csökken. Figyelembe véve azt is, hogy a karbaminsav-fenil-észterek előállításához szükséges klórhangyasav-fenil-észter költséges anyag, nyilvánvaló, hogy ez a módszer ipari megvalósításra nem alkalmas. A 78/1574 sz. délafrikai köztársaságbeli közzétételi irat kiindulási anyagokként karbaminsav-alkil-észterek alkalmazását is megemlíti, amelyek a fenil-észtereknél lényegesen kevésbé költséges vegyületekből alakíthatók ki, de az eljárás megvalósítására még példát sem ad meg. Más szakirodalmi forrásokból azonban, amelyek karbaminsav-alkil-észterek hasonló típusú reakcióival foglalkoznak, kitűnik, hogy az alkil-észterek reakciókészsége ilyen körülmények között annyira csekély, hogy nem is várható a sikeres reakció [J. Am. Chein. Soc. 76,4458(1954)]. összefoglalva megállapíthatjuk tehát, hogy mindmáig nem ismeretes olyan eljárás amidino-karbamidszármazékok előállítására, amely az ipari megvalósításra minden szempontból alkalmas lenne. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha aromás karbaminsav-alkil-észtereket dipoláris aprotikus oldószer jelenlétében rcagáltatunk a megfelelő guanidin-származékokkal, viszonylag rövid idő alatt jó hozammal kapjuk a kívánt amidino-karbamid-származékokat. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű amidino-karbamid-származékok és savaddíciós sóik előállítására — a képletben R1, R2 és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot: jelent — (II) általános képletű karbaminsav-alkil-észterek — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti és R6 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — és (III) általános képletű guanidin-származékok — a képletben R4 jelentése a fenti — reagáltatásával. A találmány értelmében a reakciót bipoláris, aprotikus oldószer jelenlétében játszatjuk le, és kívánt esetben a képződött (I) általános képletű vegyületet ismert módon savaddíciós sójává alakítjuk. A bipoláris aprotikus oldószerek fogalmát és jellemző képviselőit Dr. Szántai Csaba: „Elméleti szerves kémia” c. tankönyvének (Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1975) 126-127. oldala ismerteti. Bipoláris aprotikus oldószerként a találmány szerinti eljárásban dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot vagy dietil-acetamidot, továbbá ezek tetszőleges arányú keverékeit célszerű alkalmaznunk. A (II) általános képletű lcarbaminsav-észtereket és a (III) általános képletű guanidin-származékokat rendszerint az ekvimolárishoz közel eső mólarányban, célszerűen 1:(0,8—1,25) mólarányban reagáltatjuk egymással. A reakciót rendszerint szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen az elegy melegítése közben végezzük. Minthogy a reakció során kis szénatomszámú alkano! hasad le, olyan hőmérsékleten célszerű a reakciót vezetni, amely lehetővé teszi a keletkező alkanol eltávozását a reakcióelegyből rövid idő alatt. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a keletkező alkohol eltávozását egyidejűleg alkalmazott nyomáscsökkentésscl is elősegítjük. Az (1) általános képletű vcgyülctckct ismert módon különíthetjük el a reakcióközegtől. Célszerűen .... 2 __ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
