198172. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás aminosav- és peptid-aril-amidok előállítására

9

198 172

10

1,4 g (0,01 mól) p-nltro-anilint, 0,87 ml (0,01 mól) foszfor-trikloridot és 2,95 g (0,01 mól) N2-benzil-oxikarbonil-L-glutaminsav-l-metil-észtert az 5. példa

1. lépésben leírt módon reagáltatunk. 2,9 g (70%) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 161-163 °C. R® = 0,75-0,80.

2. lépés: N2-benzil-oxi-karbonil-L-glutaminsav-5-pnitro -anil id -hemihidrátot

2,08 g (0,005 mól) N2-benzil-oxi-karbonil-L-glutaminsav-l-metil-észter-5-p-nkro-anilidet (6. példa, 1. lépés) szuszpendálunk 25 ml metanolban, hozzáadunk 3 ml 2 n nátrium-hidroxidot oldódásáig és keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. Az oldaton C02-t buborékoltatunk át 3—4 percig, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 15 ml vízben és 10 ml metilén-kloridban, a vizes részt mossuk 10 ml metilénkloriddal, majd 3 n sósavval pH = 3-ra savanyítjuk, és kirázzuk háromszor 10 ml etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos oldatokat mossuk kétszer 10 ml vízzel és bepároljuk. A maradékot kristályosítjuk 10 ml kloroformmal. A kristályokat kiszűrjük, kétszer 3 ml kloroformmal mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk 2,3 g (80%) cím szerinti tennéket kapunk.

Op.: 160-162 °C. Rf = 0,6-0,7.

[a]p = +3,8° (c = 1,80%-os ecetsavban).

Elemzési eredmény a Ci9H1907N3-1/2 (H20) (410,37) képletre vonatkoztatva: számított: C%= 55,60; Il%=4,91; N%= 10,24; talált: C% = 55,3; H%=5,0; N%= 10,4.

7. példa

7-(L-valil-amino)-4-metil-kumarin-klórhidrát

előállítása

1. lépés: 7-(benzil-oxi-karbonil-L-valil-amino)-4-metilkumarin

1,75 g (0,01 mól) 7-amino-4-metil-kumarint feloldunk 10 ml piridinben (víztartalom <0,2%), és — 15 °C-on hozzáadunk 0,52 ml (0,006 mól) foszfortrikloridot, valamint 2,51 g (0,01 mól) benzil-oxikarbonil-L-valint [E. Schröder: Ann. Chem. 692, 241 (1966)] 10 ml piridinben oldva. A reakcióelegyet keverjük 0,5 órán át -15 °C-on és 4 órán át 20- 25 °C-on, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml metilén-kloridban, mossuk háromszor 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és háromszor 10 ml vízzel, majd bepároljuk. A maradékot 15 ml forró etanolból kristályosítjuk, szűrjük, hideg etanollal mossuk és szárítjuk. 3,3 g (80%) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 188-192 °C. Rf = 0,8-0,9.

2. lépés: 7-(L-valil-amino)-4-metil-kumarin-klórhidrát

2,04 g (0,005 mól) 7-(benzil-oxi-karboüil-L-valilamino)-4-metil-kumarint feloldunk 20 ml metanolban, hozzáadunk 5 ml 1 n sósavat és 0,2 g 10%-os

pallűdium-csontszön katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, kétszer 5 ml metanollal mossuk, a metanolos oldatokat egyesítjük,

5-10 ml-re tömé nyílj ük és 10-15 ml dietil éterrel hígítjuk. Á kivált kristályokat kiszűrjük, dietii-éterrel mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. 2,05 g (95 %) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 230 °C. Rf = 0,35—0,45.

[a]p = +60° (c = 1, metanolban).

Elemzési eredmény a CisHjgOsNj HCl (310,78) képletre vonatkoztatva:

számított: C% = 57,97; H%=6,16; N%=9,01; Cl%= 11,41;

talált: C% = 57,8; 11%-6,05; N%=9,0;

Cl%= 11,60.

8. példa

7-(3-Karboxi-propionil~L-feniIalanil-Lpro!ilamino)4-metil-kumarin előállítása

1. lépés: 7-(benzil-oxi-karbonil-L-fenilalanil-L-prolilaminp)-4-metil-kumarin

1,75 g (0,01 mól) 7-ainino-4-metil-kumarint, 0,52 ml (0,006 mól) foszfor-trikloridot és 3,96 g (0,01 mól) benzil-oxi-karbonil-L-fenilalanil-L-prolint [S. Bajusz és T. Lázár: Acta. Chim. Acad. Sei. Hung. 48. 111—120 (1966)] reagáltatunk a 7. példa 1. lépésében leírt módon. 4,4 g(80%) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 102-104 °C. Rf = 0,55-0,65.

2- lépés: 7-(3-karboxi-propi.onil-L-feni!alanil-L-prolilamino)-4-metil-kumarin

2,77 g (0,005 mól) 7-(benzil-oxi-karbonil-L-fenilalanil-L-prolil-amino)4-metil-kumarint (8. példa 1. lépés) 50 ml 80%-os metanolban hidrogénezünk 0,2 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, majd az oldatokat bcpároljuk. A maradékot (Rf = = 0,15—0,25) feloldjuk 10 ml piridinben, és hozzáadunk 0,95 g (0,008 mól) borostyánkősav-anhidridet valamint 1,12 ml (0,008 mól) trietil-amint. A reakcióelegyet 24 órán át állni hagyjuk 20-25 °C-on, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml vízben és 10 ml etil-acetátban. A vizes fázist mossuk 10 ml etil-acetáttal, majd 1 n sósavval pH = 3-ra savanyítjuk, és kétszer 10 ml metilén-kloriddal kirázzuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, kétszer 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietii-éterrel kristályosítjuk, szűrjük, dietii-éterrel mossuk és szárítjuk. 4,7 g(90%) cím szerinti terméket kapunk.

. Op.: 210-213 °C. Rf = 0,15-0,25.

[ajf,0 = -82,5° (c = 1, dimetilformamidban).

Elemzési eredmény a C28H2907N3 (519,54) képletre vonatkoztatva:

számított: C%= 64,73; H%=5,63; N%=8,09; talált: C%= 63,9; H%=5,3; N% = 8,1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6