198098. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás penem származékok előállítására
5 198 098 6 oxi - acc til -tio-3-L 1 (R)-tcrc-butil-dimctil-szili!-oxi etilJ-2-azetidinon kiindulási reagenst alkalmazunk. így az (5R,6S)-2-palmitoil-oxi-metil-6-[l(R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-penem-3-karbonsav-allil-észtert nyerünk 48%-os hozammal. NMR (300 MHz, CDC13), 5 (ppm): 0,08 [6H, s, Si(CH3)2], 0,88 [12H, m, SiC(CH3)3 + OCOCH2(CH2)i2- CH 2C//3], 1,25 [27H, m,C//3CH + OCOCH2(C//2)12- CH2CH3], 1,67 [2H, m,OCOCH2(CH2)12C7/2CH3], 2,35 Í2H, t, OCOCT/2(CH2)!2CH2CH3, 3.7 [1H, dd, H-6], 4,23 [1H, m, H-8], 4.7 [2H,m,C772CH=CH2], 5,07-5.5 [2H, m, C7/2OCO], 5,2-5,42 [211, m, CH = C//2], 5,58 [111, d, H—5j, 5,86-6,0 [lH,m,a/=CH2]. 1. példa 5 g (5R,6S)-2-butiril-oxi-metil-6-[l(R)-trimetilszilil-oxi-etil]-pcncm-3-karbonsav-alIi!-ész.tcrt 5 ml n-hexánban oldunk, és az oldatot 300 ml 0,05 n (pH = 7,5) foszfátpufferhez adjuk. Az elegyhez 25 mg Chromobacterium Viscosum lipázt adunk, és az elegyet 30 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, A pH-t 7.50 értéken tartjuk 1 n NaOH adagolásával. A reagáltatás befejeztével a reakcióelegyet 3X100 ml díklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elkülö- 1 nítjük és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 93%-os hozammal 3,9 g tiszta (5R,6S)-2- hidroxi-metil-6-[l(R)-trimetil-szilil-oxi-etil]-penem -3- karbonsav-ailil-észtert nyerünk. 'H—NMR-spektrum (300 MHz, CDC.l3) 5 (ppm): 0,15 (9H, s, Si(CH3)3), 1,32 (3H, d, J = 6,5 Hz, CHj-CH), 3,75 (1H, dd, J=2 Hz, 6,5 Hz; H-6), 3,85 (1H, széles, OH), 4,25 (1H, m, H-8), 4,65 (2H, s, CH2OH), 4,65-4,95 (2H, m, CH2-CH=), 5,25-5,5 (2H, m, CH = CH2). 5,60 (IH, d, J = 2 Hz, 11-5). 5,95-6,05 (111, m, CII=C1I2). 2 3 2. példa A reagáltatást az 1. példában ismertetett módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy 10 E/mg szárazanyag aktivitású Lipoprotein Lipázt (Toyobo) alkalmazunk. A reakcióelegyet 2 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd a terméket az 1. példában ismertetett módon kinyerjük. így 94.%-os hozammal nyeljük a terméket. 3. példa 4,5 g (5R,6S)-2-acetoxi-metil-6-[l(R)-trimetil-szililoxi-etil]-penem-3-karbonsav-allil-észtert adunk 300 ml 0,05 n (pH = 7,0) foszfátpufferhez. Az elegyhez hozzáadunk 25 mg Chromobacterium viscosum lipázt, és az elegyet 30 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. 4 A reakcióelegy pll-jál 1 n inUrium-hidroxid adagolásával 7,0 értéken tartjuk. A reagáltatás befejeztével a reakcióelegyet 3X100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bcpároljuk. így 95 %-os hozammal nyerjük az, (5R,6S)-2-hidroxi-meliI-6-ll(R)-trimctiJ-szilií-oxi-etilJ- penem-3-karbonsav-alIii-észtert. 4. példa A reagáltatást az 1. példában ismertetett módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy 3,5 g Pankreatin enzimet (Unibios) alkalmazunk. Az elegyet 30 cC hőmérsékleten 20 órán át (pH = 7,5)keverjük. A terméket a reakcióelegyből az 1. példa szerinti eljárással nyerjük ki. A hozam 91%. 5. példa A reagáltatást az 1. példában ismertetett módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy 3,5 g Pankreatin enzimet alkalmazunk. A reakcióelegyet 30 UC hőmérsékleten 22 órán át pH = 8,0 értéken keverjük. A reagáltatást befejeztével az elegyet 3X100 ml diklór-metánnal extraliáljuk. Az extraktumokat vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként hexán és etil-éter 20 :80 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószer lepárlása után 40%-os hozam mai 1,67 g (5R,6S)-2-hidroxi-inetil-6-[ l(R)-trimetilszilil-oxi-etil]-penem-3-karbonsav-alliI-észtert nyerünk. 6. példa A reagáltatást az 5. példában ismertetett módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy 3 g búzacsíra eredetű lipáz enzimet alkalmazunk. Az elegyet 25 °C hőmérsékleten 30 órán át, pH = 7,5 értéken keverjük. Kromatográfiás tisztítást követően 80 %-os hozammal 3,4 g terméket nyerünk. 7. példa A reagáltatást az 5. példában ismertetett módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy 3 g Rhizopus sp. eredetű proteáz enzimet alkalmazunk. Az elegyet 30 °C hőmérsékleten 20 órán át, pH = 7,5 értéken keverjük, majd kromatografáljuk. így 70 %-os hozammal 2,9 g terméket nyerünk. A 2—7. példák termékeinek ^-NMR spektruma megegyezik az 1. példa szerint előállított termék *H-NMR spektrumával. 8. példa 300 ml 0,05 n (pH = 7.0) foszfátpufferhez 5 g (5R,6S)-2-butiril-oxi-metil-6-[l(R)-tetrahidropiraniloxi-etiIj-penem-3-karbonsav-alIil-észtert adunk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
