198093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán- vagy állatgyógyászati készítményekben alkalmazható kopolimerek és ilyen kopolimereket tartalmazó, a hatóanyagot folyamatosan leadó humán- és állatgyógyászati készítmények előállítására
11 198 093 12 adunk, és az elcgyct nitrogén atmoszférában 160°C-on keverjük. Amikor a DL-laktid teljes mértékben megolvadt, az clegyliez 0,15 ml őn(Il)-oktoátot (ón/II/-2-etil-hexanoátot) adunk, és az eiegyet 6 órán át 160 cC-on tartjuk. Ezalatt az elegy bői igen viszkózus termék képződik. A terméket lehűtjük, a lombikot összetörjük, majd a terméket 200 ml acetonban old juk. A polimer acetonos oldatát erélyes keverés közben 2000 ml hexánhoz adjuk. A kivált polimert elkülönítjük, 24 órán át vákuumban 70 °C-on szárítjuk. AB-szerkezetű tömbkopoiimert kapunk, ahol A apolilaktidot, B pedig a poli-(eíilén-glikol-metil-éter)-t jelenti. Ez a kopolimer különösen előnyösen használható víz-az olajban típusú diszperziók előállításához, ami mikrokapszulák készítéséhez, illetve mikrokapszulázási technológiákhoz hasznosítható. A kopolimer határviszkozitása (kloroformos oldatban mérve) 0,32. Megismételjük a fenti eljárást, azzal a különbséggel, hogy DL-laktid helyett azonos mennyiségű DL- tejsavat, illetve azonos mennyiségű 75:25 arányú laktid tglikolid kopolimert használunk. A fentiekkel azonos szerkezetű tömb-kopolimerekel kapunk; a kopolimerek határviszkozitása (kloroformos oldatban mérve) 0,33, illetve 0,32, 5—5 g, a fentiek szerint előállított kopolimert 200—200 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatokhoz erélyes keverés közben 20—20 mg Glu-IIis- Trp-Ser-Tyr-D-Ser(0-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azg!y-NH2-t (ICI 118 630; a 179 990 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett vegyület) tartalmazó 1 ml vizes oldatot adunk. Stabil víz-az-olajban diszperziók képződnek. A kapott diszperziókhoz erélyes keverés közben a polimert nem oldó anyagot, például 2000 ml hexánt adunk. A képződött mikrokapszuldkat kiszűrjük, és szárítjuk. A kapott mikrokapsz lilákból a hatóanyag késleltetetten és folyamatosan, több napon át szabadul fel. A fenti eljárásban poli(etilén-glikol-metil-éter) helyett egyéb poii(ctilén-glikol)-származékokat, így monocetil-étcrcket és sztcarát-észtcrckct is felhasználhatunk. 14. példa 0,4 g, az 5. példában közöltek szerint előállított kopolimert és 0,1 g ösztradiolt metilén-dikloridban oldunk, és a/ oldószert lepároijuk. A kapott anyagot 1 mm vastag filmmé préseljük, és a filmet 0,1 g tömegű hasábokra vágjuk szét. Egy másik kísérletben 0,4 g, az 5. példában közöltek szerint előállított kopolimert finoman elporítunk, a porhoz 0,1 g ösztradiolt adunk, és a szilárd keveréket 4 órán át homogenizáljuk, A homogenizátumot .1 mm vastag filmmé préseljük, és a filmet 0,1 g tömegű hasábokra vágjuk szét. A hatóanyag-felszabadulás vizsgálata során a hasábokat foszfátpufferrel pH = 7,2 értékre pufferolt fiziológiás sóoldatba merítettük, az eiegyet 37 °C-on tartottuk, a sóoldatbél időről-időre mintát vettünk, és megvizsgáltuk a minta ösztradiol-tartalmát. A vizsgálat szerint a hatóanyag felszabadulása mindkét készítményből azonnal megkezdődött, és folyamatosan legalább 2 hétig tartott. SZABADALM i 1G ÉNYPONTOK 1. Eljárás humán- vagy állatgyógyászati szempontbél alkalmazható, amfipatikus, lineáris, elágazó vagy Ojtott tömbkopolimer előállítására, amelynek tömege szerinti átlagos molekulatömege legalább 5000, azzai jellemezve, hogy DL-laktid, DL-íejsav vagy (I) képletű giikolid egységeket tartalmazó hidrofób polimert, vagy az azoknak megfelelő monomereket vagy két, a fentiekben felsorolt hidrofób polimer vagy monomer elegyét ömledékben vagy a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, adott esetben az ojtásos kopolimerizációhoz, polikondenzációlioz vagy poliaddícióhoz szokásosan felhasznált katalizátor, előnyösen szerves peroxid, szerves ónvegyület, vagy ásványi savval képezett ón(Il)-só jelenlétében, 70—220 °C-on 2—12 órán át hidrofil polimerrel, éspedig poli(etilén-gliko])-lal, poli(vinil-a!kohol)-lal, poli(vinil-pirroiidon)-nal vagy poli(etilén-glíkol-metiléter)-rel, vagy az azoknak megfelelő monomerekkel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1982. 04. 22.) 2. Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó humán- vagy állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy polipeptid-típusú gyógyhatású anyagot, előnyösen hidrofil polipcptidet, így oxitocint, vazopresszint, adrcnokorlikolrop hormont, epidermisz-növekedési faktort, prolaktint, lulíberint vagy sárgatest-hormont felszabadító hormont, növekedési honnont, növekedési hormont felszabadító faktort, inzulint, szomatosztatint, glükagont, interferont, gasztrint, tetragasztrint, pentagasztrint, urogasztrent, szekretint, kaícitonint, enkefaimokat, endorfinokat, angiotenzineket, renint, bradíkinint, bacitracinokat, polimixineket, kolisztineket, tirocidineket, gramicidineket vagy a felsorolt polipeptidek szintetikus analógjait, módosulatait vagy gyógyászatilag hatásos fragmenseit az 1. igénypont szerint előállított, humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmazható, amfipatikus, lineáris, elágazó vagy ojtott tömb-kopolimerek — amelyek tömeg szerinti átlagos molekulatömege legalább 5000 — és adott esetben egy, vagy több egyéb ismert, humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállításában alkalmazható segédanyag felhasználásával, ismert gyógyszeríeclmológiai műveletekkel humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 04. 22.) 3. Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó humán- vagy állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy polipeptidtől eltérő gyógyhatású anyagot, előnyösen szteroídot az 1. igénypont szerint előállított, humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmazható, amfipatikus, lineáris, elágazó vagy ojtott tömb-kopolimerck — amelyek tömeg szerinti átlagos molekulatömege legalább 5000 — és adott esetben egy, vagy több egyéb ismert, humánvagy állatgyógyászati készítmények előállításában alkalmazható segédanyag felhasználásával, ismert gyógyszerteclinológini műveletekkel humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.04.20.) “ 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1 db raj:
