198089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a gonadotropint felszabadító hormon antagonista dekapeptid származékok előállítására
1 1 SB 089 A jelen találmány tárgya eljárás olyan uj dioxopeptidek előállítására, amelyek emlősökön, beleértve az embert is, meggátolják, hogy a gonadotróp hormonok (az ivarmirigyekre ható hormonok) felszabaduljanak az agyalapi mirigyből. A találmány tárgya továbbá eljárás az ovuláció (peteérés) gátlására és/vagy a szteroid hormonok felszabadulásának gátlására, Részletesebben, a találmány tárgya eljárás olyan peptidek előállítására, amelyek gátolják az ivarmirigyek működését, és gátolják a progeszteron és a tesztoszteron, e két szteroid hormon felszabadulását. Az agyalapi mirigy egy nyélen keresztül kapcsolódik az agyalap hipotalámusz néven ismert részéhez. Az agyalapi mirigyből szabadul fel különösen a tüszőérést elősegítő hormon (folliculus stimuláló hormon, FSH) és a luteinizáló hormon (LH), amelyeket más néven gonadotropinoknak vagy gonadotróp hormonoknak is neveznek, ly két hormon együttesen sznbá' lyozza az ivarmirigyék azon működését, amelynek során a herékben tesztoszteron és a petefészkekben progeszteron és ösztrogének keletkeznek, továbbá ugyancsak e két hormon szabályozza az ivarsejtek termelését és érését. Annak, hogy egy hormon az agyalapi mirigy elülső lebenyéből felszabaduljon, általában az az előfeltétele, hogy előzőleg a hormonok egy másik, a hipotalámusz által termelt családja felszabaduljon. A hipotalámusz egyik hormonja úgy működik, hogy hatására beindul a gonadotróp hormonok, és különösen a luteinizáló hormon felszabadulása, a hipotalámusznak ezt a hormonját a jelen leírásban gonadotropin releasing hormonnak (rövidítése: GnRH, az ivarszeivekre Írató hormonok felszabadulását kiváltó hormonnak) nevezzük, további szokásos elnevezései: LH--RH (luteinizing hormone releasing hormone) és LRF (luteinizing hormone releasing factor). A gonadotropin releasing hormont elkülönítették és megállapították, hogy ez a vegyület a következő dekapeptid: p-Glu -His-T rp-Se r-Ty r-Gly-Le u-Arg-Pro-Gly -NH2. A peptidek két vagy több aminosavból álló. olyan vegyületek, amelyekben az. egyik aminosav karboxiicsoportja a másik aminosav aminocsoportjához kapcsolódik. A gonadotróp releasing hormon fenti képletét a peptideknél szokásos jelöléssel adtuk meg, álról a láncvégi szabad anrinocsoport (N-termináiis) a képlet baJ oldalán, a másik láncvégen levő karboxilcsoporí (C-tcrmindlis) pedig a jobb oldalon helyezkedik el. Az egyes aminosavaknak a peptídláneban elfoglalt helyzetét úgy adjuk meg, hogy balról jobbra haladva megszámozzuk az aminosavakat. A gonadotropin releasing hormon molekulájában a láncvégi glicin karboxilcsoportjának hidroxilcsoportja helyén anrinocsoport van. Az egyes aminosavak fenti rövidítése a szokásos, ezeket a rövidítéseket az. aminosavak triviális (nem valamely nevezéktan szerinti) nevéből képezzük. így az egyes rövidítések jelentése a következő : p-Glu = piroglutaminsav His = hisztidin Trp = Uiptofán Ser = szerin Tyr = tirozin 2 Gly = glicin Leu = leucin Orn ~ ornitin Arg = arginin Pro — prolin Sár = szarkozin Phe = fenil-alanin Alá = alanin. Általában ezeket az aminosavakat, továbbá a valínt, izoleueint, íreonint, lizint, aszparaginsavat, aszparagint, glutamint, ciszíciní, melionint, fenil-alanint és proíint tekintjük a szokásos, természetben előforduló vagy fehérjékből leszármazíatható aminosavaknak. A glicin kivételével a jelen találmány szerinti peptidekben szereplő aminosavak L-konfigiiráció]úak, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. Bizonyos esetekben kívánatos, hogy nőstény emlősökben meg tudjuk akadályozni az ovulációi, és a gonadotropin releasing hoimonnak az ezen hormon működésével ellentétesen ható analógjait (antago nistáií) már korábban is használták az ovuláció vissza szorítására vagy késleltetésére. E célból jelenleg is folynak vizsgálatok arra nézve, lehet-e a gonadotropin releasing hormonnak az ezen hormonra nézve antagonists hatású analógjait fogamzásgátló szerekként, vagy a fogamzás! időszakot szabályozó szerekként használni. A gonadotropin releasing hormon antagonistáit a korai nemi érés és a inéhnyálkahártya-buijánzás kezelésére is lehet használni. Megfigyelték, hogy az ilyen antagonistákka! hím emlősökben is lehet a gonadotróp hormonok kiválasztását szabályozni, e vegyületekkel fel lehet függeszteni a spermaíogenezist (a spermiumok termelését), és így például hímeknél (férfiaknál) fogamzásgátló szerekként továbbá a prosztata-hipertrófia kezelésére használhatók. Kívánatos, hogy olyan pcptidckcí találjunk, amelyek az endogén (a szervezetben keletkező) gonadotropin releasing hormont erősen antagonízáiják, és amelyek meggátolják a luteinizáló hormon kiválasztását, valamint a szteroid hormonoknak az emlősök ivarmirigy étből való felszabadulását. A jelen találmány tárgya eljárás olyan peptidek előállítására, amelyek emlősökön, beleértve oz embert is, meggátolják a gonadotróp hormonok felszabadulását, továbbá eljárás, melynek során meggátoljuk, hogy a szteroid hormonok a hím és nőstény emlősök ivanuitigyeiből felszabaduljanak. A gonadotropin releasing honnon javított analógjai a gonadotropin releasing honnon antagonistái, amelyek gátolják az emlősök reprodukciós folyamatait. Ezen analógokat felhasználhatjuk arra, hogy különböző állapotokban, például a korai nemi érés állapotában, továbbá hormonoktól függő daganatok, menstruációs zavarok, és méhnyálkahártya-buijánzás esetében e vegyületek alkalmazásával gátoljuk a gonadotróp hormonok és a nemi hormonok termelését. Általában a jelen találmány szerinti eljárással olyan peptídeket állítunk elő, amelyek nagymértékben gátolják az emlősök, beleértve az emberi is, agyalapi mirigyében a gonadotropinok kiválasztását és/vagy meggátolják, hogy a szteroid hormonok felszabaduljanak az ivarmirigyekben. Ezek a peptidek a gonadotropin releasing hormon olyan analógjai, almi agona-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
