198086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláns acil-tripeptídek előállítására
11 198 086 12 4,15 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,25 (t, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,20-2,00 (in, I6H), 0,80 (t, 3H). [a)D = + 22,4 (c = 0,3; McOII). 11. példa N-Heptanoil-gamma-D-glutamiHalfa-benzü-észter)bcitzil-oxi-karbonil-(D)-mczo-dia»uiio-pimclinsav(Dj-(benzil-oxi-karboiiil-karbazid)-L-(N-hidroxiszukcinimid)-észter A 10. példában előállított vegyület 3,70 g-ját (4,6 millimól) és 0,64 g(5,52 millimól) N-hidroxi-szukciniinidet 150 ml 50%-os vizes dioxánban oldunk, lehűtjük 10 °C-ra, és egy adagban 1,35 g (5,06 millimól) N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. Az oldatot 2 óráig 10 °C-on keverjük, majd a keverést 18 óráig szobahőmérsékleten folytatjuk, ismét lehűtjük és átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, etilacetátban újra feloldjuk, átszűrjük és bepároijuk. A kapott szilárd anyagot éterrel cldör/.sölve 3,50 g (85%) cím szerinti észtert kapunk. Olvadáspont: 107—110 °C. IR (KBr): 3600, 3100, 3000, 2950, 1810, 1740, 1710, 1645 cm-1. NMR (D6-DMSO): delta 7,35 (széles s, 1511), 5,12 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,50 (m, 111), 4,30 (in, III), 4,10 (m, 1H), 3,40 (széles s, 411), 1,20-2,40 (m, 20H), 0,85 (t, 3H). 12. példa N-lleptanoil-ganima-D-glutamil-(alfa-bcnzil-észter)benzil-oxi-karbonil-{D)-mczo-diamino-pímelinsav-(D)-( benzil-oxi-karbonil-karbazid)-(L)-Ne- -(alfabenzil-oxi-karbonil) -L-liz in 0,75 g (2,7 millimól) alfa-benzil-oxi-karbonil-L- lizin és 30 ml vízmentes metilén-klorid szuszpenzióját 2,2 g (10,7 millimól) bisz(trimetil-szilil)-acetamjddal kezeljük és szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt az oldatot keverés közben, 5 °C-on all. példa szerint előállított észter 300 ml metilén-kloriddal, és 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. A képződött oldatot 1 óráig 5 °C-on keverjük és lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot bepároljuk, 300 ml 0,7 M sósavoldattal kezeljük, és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat egymás után vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű forró etil-acetátban otdjuk, lehűtjük, és szűrjük. 2,06 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 154-157 °C. IR (KBr): 3600-3100, 3000, 2900, 1740, 1690, 1640 cm 1. NMR (D6-DMSO): delta 7,30 (széles s, 20H), 5,14 (s, 2II), 5,09 (s, 211), 5,02 (s, 211). 4,98 (s, 211), 4,30 (m, III), 4,15 (m, III), 3,95 (m 211), 3,00 (m 211), 2,20 (t, 3H), 2,15 (t, 3H), 1,10-2,10 (m, 22H), 0,85 (t, 3H). A 12. példa szerint előállított védett tripeptid terméket 250 mg 10% Pd/C katalizátorral 100 ml 20%-os vizes ecetsavoldatban. 3,45 • 10s Pa hidrogéngáz nyomásnál 24 óráig hidrogénezünk. Az oklatot gáztalanitjnk, átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 80 ml 0,1 n kénsavoldatban oldjuk, lehűtjük 5 °C-ra és 0,44 g (2,06 millimól) nátriummetapeijodáttal kezeljük. A barna oldatot 1 óráig 5 °C-on keverjük, telített nátrium-hidrogén-szulfitoldatot csepegtetünk hozzá, amíg áttetsző nem lesz. majd IlP-21 gyantaoszlopra visszük fel. Az oszlopot vízzel mossuk, majd a kívánt vegyületet 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumot bepárolva 0,45 g (88%) cím szerinti acil-tripeptidet kapunk. Olvadáspont: 220 °C (bomlás). ÍR (KBr): 3650 2700, 1710, 1650. 1600 cm"1. NMR (l)20): delta 4,38 (m, Hl), 4,22 (m, 111), 4,10 (in, 211), 3,25 (in, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,2-2,25 (m, 22H), 0,85 (t.3H). [o]D = —]8,8 (c = 0,5; H20). 13. példa N-IIcplannil-ganvna-D-glutnmibL-niezo-diaminopimelinsav-N'-L-lizin 14. példa NHeptcmoi1gamma-Dglutamil-{ alfa-benzil-csz tér)-benzil-oxi-karbonil-(D)-meso-diaminn-piincIiiisav(Dj-( henzü-oxi-karbazid) ■( L)-Ne-{Naacct il)-L-lizin-metil-észter 0,895 g (3,75 millimól) N“-acetil-L-lizin-metil-észter-hidrokloridot, a 10. példa szerint előállított védett dipcplid termék 2,0 g-ját (2,50 millimól) és 0,38 g (3,75 millimól) N-metil-morfolint 200 ml tetrahídrofuránban oldunk, lehűtjük 0 °C-ra és 0,51 g (3,75 millimól) 1-hidroxi-benzotriazolt adunk hozzá. A kapott oldatot 10 percig keverjük és 2,12 g (5,0 millimól) l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-íoluolszulfonáttal kezeljük. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük fel és 72 óráig keverjük. A reakeióelegyet bepároljuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 200 ml 2,5%-os vizes sósavoldattal mossuk. A képződött szuszpenziót a szerves és vizes fázis szétválasztása nélkül átszűrve fehér szilárd anyagot kapunk, melyet forró tetrahidrofuránból és éterből átkristályosítunk. 1,64 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 174—176 °C. ÍR (KBr): 3600-3100, 3000, 2950, 1740, 1690, 1660. 1640 cm-1. NMR (De-DMSO): delta 7,35 (széles s, 15H), 5,13 (s, 211), 5.09 (s, 211). 5,00 (s, 211). 4,30 (m. 1H), 4,18 (m, 211), 4,00 (m, Hl). 3,60 (s, 311), 3,05 (m, 2H), 2,22 (t, 2H), 2,15 (t,2H), 1,10-2,10 (m, 22H), 1,85 (s, 3H), 0,85 (t, 3H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 eo 05 7
