198086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláns acil-tripeptídek előállítására

i

198 086

2

A tuliilmiíny tárgya clj;ír;1s lmrnitnsíitmil:íns és aní ibakteriális hatóanyagként liasználliató új adl-tripepti dek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására.

Az immunfarmakológia viszonylag új területe, és annak különösen az immunmoduláeióval kapcsolatos része gyors ütemben fejlődik. Számos természetes előfordulású vegyületet vizsgáltak, beleértve a tufíszin tetrapeptidet, mely az N2-[l-(N2-L-treonil-L-lizii)-L- prolil]-L-arginin kémiai néven ismert. Nagy figyelmet szenteltek szintetikus peptidoglikán-származákoknak, különösen a muramil-dipeptidekként ismerteknek. Az immunrnoduiátor és különösen az immun stimuláns hatás szempontjából vizsgált vegyüictck szeles köréről adó áttekintések közül felhívjuk a figyelmet a következő munkákra: Dukar és munkatársai, Annu. Rep. Med. Chem. 14, 146-167 (1979), Lederer, J. Med. Chem. 23, 819-825 (1980) és J. Kralovec, Drugs of the Future 5^615—638 (1983).

Immunstiniuláns, peptideket számos szabadalmi leírásban ismertettek:

L-Alaníl-alfa:glutársav-N-acil-dipeptideket a német szövetségi köztársaságbeli 3 024 355 számú szabadalmi leírásban (nyilvánosságra hozva 1981. január 15-én).

D-Alanil-L-glutamil-részeket vagy L-a!anil-D-glutamil-részeket tartalmazó létra- és pentapeptidckel a 2 053 231 számú brit szabadalmi leírásban (nyilvánosságra hozva 1981. február 4-én), illetve a 3 024 281 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban (nyilvánosságra hozva 1981. január 8-án); és

N-acil-L-alanil-alfa-D-glu tamil-tripeptid-származékokat, melyekben a C-terminális aminosav lizin vagy diamíno-pimelinsav, a 3 024 369 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban (nyilvánosságra hozva 1981. január 15-én): és

N-laktil-alanil-, giutamil-, diamino-pimelil- és karboxi-metil-amino-komponensekből álló laktil-tetrapeptideket a 11 283 számú európai szabadalmi leírásban (nyilvánosságra hozva 1980. május 28-án) ismertetnek.

További immunstiniuláns polipeptidek az A általános képietű vegyületek — ahol R1 hidrogénatomot vagy acilcsoportot;

R* többek között hidrogénatomot, kiss/.énatomszámú alkilcsoportot, hídroxi-metil-, benzilcsoporíot jelent;

RJ és R4 hidrogénatomot, karboxiiesoportot,

—CONR7R8 általános képietű csoportot jelentenek, ahol

R7 hidrogénatomot, adott esetben hidroxilcsoportíal szubsztituált kisszénatomsznmű alkilcsoportot és

R8 mono- vagy dikarboxi-(kisszcnatomszámú)alkil-csoportot jelent;

Rs jelentése hidrogénatojn vagy karboxilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha az R4 és Rs szubsztitucnsek közül az egyik hidrogénatomot jelent, akkor a másik karboxiiesoportot vagy —CONR7R8 általános képietű csoportot jelent; m= l, 2 vagy 3 és n = 0, 1 vagy 2 -,

és e vegyületek származékai, melyekben a karboxil- és aminocsoportok védve vannak. Ilyen vegyületeket ír

2

le a 4 3 1 1 640 és 4 322 34i számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; a 25 482; 50 856; 51812; 53 388; 55 846 és 57 419 számú európai szabadalmi leírás.

A fenti A általános képletben az R4 szufcsztituens által elfoglalt helyzetben az ismert polipeptidek egyike sem tartalmaz bá/ákus aminosavat.

Kitaura és munkatársai (J. Med. Chem. 25, 335— 337 (1982) az NJ-(gamma-D-g!utaniÜ)-mezo-2(L),- 2 (D)-diamino-pimelinsavat írják le az A általános képietű vegyületre jellemző biológiai válasz kiváltására képes minimális szerkezetként, ahol n= 1;

R1 CII3ClI(OU) CO~ csoportot;

R2 —CHj csoportot;

R3 és R5 —COOH csoportot;

R4 -CONHCfLCOOH csoportot; és R6 hidrogénatomot jelent.

Ezen, A általános képietű vegyület FK—156 néven ismeretes.

Az I általános képietű új acil-tripeptidek és gyógyszeiészetilcg elfogadható sóik hatásos immunstimulánsok és immunmodulátorok, valamint baktériumellenes szerek. Az I általános képletben R° 3—6 szénatomszáimí alkilcsoportot jelent, és x = 1,2,3 vagy 4.

Az I általános képietű vegyületek előállítására alkalmas egyes közbenső termékek is újak A közbenső termékek II és 111 általános képleíűek, ahol R° 1—6 szénatomszámú alkilcsoportot;

Y1, Y2 és Y4 mindegyike karboxil-védőesoportot; Y3 karboxil-védőesoportot vagy a általános kép- Ictű csoportot jelent, ahol x = 1,2,3 vagy 4 és Rs jelentése amino-védőcsoport.

Az I általános képietű vegyületet felépítő aminosavrészek konfigurációja jelentős a vegyületek farmakológiái aktivitása szempontjából. Leghatásosabbak azok a vegyületek, melyek az í általános képlet megadott sztereokémiájával rendelkeznek. A természetes aminosavéhoz viszonyított sztereokémiát D- vagy L-szimbólummal jelöljük.

Az I általános képietű aeil-tripeptidek számos ismert eljárással clőállitluitók. Az eljárások magukban foglalják, az aminusavak közötti peptidkötések kialakítását, ami az amino- és karboxilcsoportok, valamint a gyakori egyéb funkciós csoportok jelenléte miatt szükségessé teszi e csoportok megvédését és/vagy aktiválását, különösen a karboxilcsoportét, hogy bizonyos reakciókat végrehajthassunk vagy optimáljunk.

A teljes reakciósort az 1. rcakcióvázlat mutatja be, ahol

Z = Cbz = benzil-oxi-karbonií-csoport,

BSA = bisz(trimetil-szi]il)-acetamid,

CMEC = l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-iijclo-/>-toiuols/uifonát,

HOSuc = N-hldroxi-s/.ukcinimid,

NMM = N-metil-morfolin,

R = 3-6 szénalomos-alkil-csoport,

DCC = dicikiohcxil-karbodiimid.

Amint az 1. reakcióvázlatból látható, az í általános képietű trlpeptidet felépítő aminosavakat úgy állítjuk

b

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65