198084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-béta, 16-béta-diamino-androsztán származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 198 084 6 így kapott keveréket —8 °C ra lehűtjük. Ezután keverés közben a reakcióelcgyhez cseppenként hozzáadunk 901 ml 38—40 tömeg%-os ecetsavas perecetsav-oldatot olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 12 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0-5 °C-on 5 órán át keverjük, rnajd 1 éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezt követően vizet adagolunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vizes nátrium-szuint-oldattal. majd vízzel mossuk, vízmentes'nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott csapadékot dietil-éterből átkristályosítva (2a,3a,5a,16a,17a)-2 3,16,17-diepoxi-androsztánt kapunk. 4. Példa 20 g 3. példa szerinti vegyület 90 ml piperidin és 10 ml víz elegyével készült oldatát autoklávban 165 °C-on tartjuk 14 órán át, majd az oldatot betöményítjük és lehűtjük. A koncentrátumhoz vizet adva csapadék válik ki. amely színtelen gyanta formájú. Ezt a gyantát azután forró vízzel mossuk, a piperidin túlnyomó részének eltávolítása céljából, majd diklórmetánban feloldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott gyantát diklór-mctánbau feloldjuk, majd az ekkor kapott oldatot színtelenílcs céljából a Fluka cég „5016A” típusú bázisos alumínium-oxidjával töltött, 12,5 cm • 4,5 cm méretű oszlopán átszűrjük. Az eluátum bepárlásakor gyantát kapunk, amelyet diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítunk. így (20,3a,5a,160,17a)-2,16-di(l-pipcridinil)-androsztán-3,l 7-dio!t kapunk. Hasonló módon állítható elő a 2j3,3a,5a,16d,17a)- 2,ló-di(4-morfolinil)-androsztán 3,17-dicl és a (20,3a,- 5a,16/3,17a)-2,16-di(l-pirrolidinií)-androsztán-3,17- diol is. 5. Példa 10 g 4. példa szerinti vegyület 100 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 11 ml acetilkloridot, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldatot szárazra pároljuk, majd a kapott terméket diklórmetánban feloldjuk. A kapott oldatot ezután 5 vegyes%-os vizes nátriurn-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az ekkor kapott sárga gyanta diklórmetánnal készült oldatát színtclcnítés céljából a korábban említett típusú bázikus alumínium-oxiddal töltött, 12,5 cm - 4 cm méretű oszlopon átszűrjük. Az eluátum bepárlásakor (2j3,3a,5a,160,17a)-2,16-di(l-piperidinil)-androsztán-3,17-diol-acetátot kapunk. Hasonló módon állítható elő a (2ß,3a,5a,16j3,17a)-2.16- di(l-piperidinil)-androsztán-3,17-dio!-dipropionáí, (20,3a,5a,16j3,17a)-2,16-di(4-morfolinil)-androsztán-3.17- diol-diacetát és (2ß,3a,5a,Ki/U7a)-2-(4-morfolinil)-16 -(1 -piperidinií) -amdrosztln -3,17- diói -diacetát. 6. Példa 6,8 g 4. példa szerinti vegyület 40 m! piridin és 13,6 ml ecetsavanhidrid elegyável készült oldatát víz fürdőn 30 percen át forraljuk, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően jeges vizet adunk a reakcióelegyhez, majd az így kapott keverékből 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldaíta' szürkésfehér csapadékot csapunk ki. Ezt azután kiszűrjük, majd vízzel mossuk. Az ekkor kapott 7,4 f termék diklór-metánnal készült oldatát vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd a szennyezések eltávolítása céljából a korábban említett típusú bázikus alumínium-oxiddal töltött, 12,5 cm • 4 cm méretű oszlopon átszűrjük. Az eluátum bepárlásakor (2/3,3a,5a,160,17a)-2,16-di(l-pirrolidinil)-androsztán-3,17-diol-diacetátot kapunk. Hasonló módon állítható elő a (20,3 a.5 a,16(3,17a)-16-(l-piperidinil)-2-(l pirrolidinil)-androsztán-3,17-diol diacetát is. 7. Példa 0 °C-on 360 g (2j3,3a 5a,J6j3,17a)-2,16-di(!-piperidiniI)-androsztán-3,17-diol 2,5 liter diklói-metánná! készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 68 ml acctil-kloridot, majd az így kapott reakcióclcgyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk Ezt követően a reakcióelegyet betömenyítjük, majd a terméket hidrokioridsó formájában kicsapjuk aceton hozzáadása útján. A hidrokloridsót diklór metán és aceton elegyéből átkristályosítjuk, majd vízben feloldjuk. A kapott vizes oldathoz 5 vegyes%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott elcgyel diklór-metánnal extraháljuk. Az extrák tumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott 221,2 g gyantát feloldjuk diklór-metánban, majd a kapott oldatot a korábban említett minőségű, 1 kg tömegű akiminium-oxidon ki ómatogrnfaljuk. Diklór-metánnal végzett eiuáláskor olyan frakciót kapunk, amelynek bepárlása útján (2/3,3a,5a,16fí,17a)-2,16-di(l-piperidinil)-androsztán-3,17-diol-3-acetáthoz jutunk. E vegyületbő! 192,25 g 1,91 liter diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 95 ml butanoil-kloridot, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldatot bepároljuk, majd a kapott gyantát diklór-inetánban feloldjuk. Az így kapott oldatot 5 vegyes %-os vizes nátrium-ka rbonát-old at tál, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és 1 literre beíöményítjük. Ákoncentrátumot a korábban említett típusú bázisos alumínium-oxidból készült, 35 cin-6,5 cm méretű oszlopon átszűrjük az elszíneződés eltávolítása céljából. Diklór-metánnal végzett eluálás eredményeképpen olyan frakciót kapunk, amelynek bepárlása (2/?,3a,5a,16j3,17a)-2,16-di(l-piperidinil)-androsztán,3,17-diol-3-acetát-17-butanoátot eredményez. Hasonló módon állítható elő a (20.3a,5a,160.17a)- 2,16-di(l-piperidini!)-andro.sz!áiv3.l 7-dioi-3-acctát-17- propanoát és a (20,3a,5a.l60,17a)-2,16-di(l-piperidinil) - androsztán -3,17- diói -3 - acetát-17-(2,2 - dimetiipropanoát). 5 Í0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
