198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 198 080 16 A félszilárd maradékot metanolból átkristályosítjuk, ily módon 5,5 g terméket kapunk, e termék fizikai adatai azonosak az A) módszerrel kapott termék adataival. C) módszer a) lépés 5-0-(4-Klór-benzoil)-izoszorbid 146 g izoszorbid 1 1 piridinnel készült oldatához hűtés közben, 15—20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 270 g 4-klór-benzoil-kloridot. Utána a reakcióelegyet 20—25 °C hőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció be nem fejeződik. Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben le desztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 1 1 diklórmetánban. Az oldatot először 1 1 2 normál kénsavval, utána 1’ 1 telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, és végül 1 1 vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd anyagot dietil-éterrel kikeverjük, majd a terméket kiszűrjük. A kapott nyersterméket toluolból átkristályosítjuk, hozam: 70 g,, op.: 155-156 °C. [a]p = +34,5° (c = 1, diklór-metán). összegképlet: CnH^ClOs, molekulasúly: 284,70. b) lépés 5-0-(4-Klór-benzoil)-2-0-klór-metil-izoszorbid 68,4 g 5-0-(4-klór-benzoil)-izoszorbid és 15,2 g paraformaldehid 150 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékleten gázalakú sósavval telítjük. Az így kapott oldatot 15—20 órán át 0—2 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Utána a kivált vizet elválasztjuk, a szerves részt kalcium-kloridon megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradék kapargalásra kikristályosodik. Hozam: 78,8 g. Ezt a vegyületet úgy állíthatjuk elő tiszta formában, hogy a nyersterméket diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 66—69 °C. [«]» = +35° (c = 2, diklór-metán). Összegképlet: CÍ4H14CI2O5, molekulasúly: 333,18. c) lépés 5-0-(4-Klór-benzoil)-2-0-(5-metil-uracil-l-il-metiljizoszorbid 19,8 g 2,4-bis/.-(trimctil-s/.iIil)-5 rnetil-uracilt (amelyet 5-metil-uracilból kiindulva, és az 1. péida b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő), és 24,5 g nyers 5-0-(-4-klór-benzoil)-2-0-klór-metil-izoszorbidot feloldunk 100 ml kloroformban, és az oldatot mindaddig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (18 óra). Ezután az. oldatot a B) módszer b) lépésében leírt módon kezeljük, és a habos nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehérszínű, amorf terméket kapunk, hozam: 22,4 g, op.: 75-80 °C. [q:]q0 = 4-51° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: CioH^CllS^O-;, molekulasúly: 422,83. d) lépés 2-0-(5 -MeíU-uracil-1 -il-metil)-izoszorbid 11,2 g 5-0-(4-klőr-benzoil)-2-0-(5-metil-uraciI-l-ilmetil)-izoszorbid és 10 ml 30%-os nátrium-metilátoldat 100 ml metanollal készült elegyét 1 órán át keverjük, majd a re akcióé legyet a B) módszer c) lépésében leírt módon dolgozzuk fel. Metanolból való átkristályosítás után 5,6 g terméket kapunk, e termék fizikai adatai azonosak az A) módszerrel előállított termék adataival. (5. példa 2-0-(5-E tü-uracl-1 -il-metil)-izoszorbid a) lépés 2-0-(5-Etiburacil-l-il-mctil)-5-0-(4toluil)-izoszorbid 14,2 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-etil-uracilt (amelyet 5-etil-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírt módon eljárva állítunk elő), és 15,6 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 3,5 óra múlva elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Ekkor az oldószert csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, és a habos maradékot feloldjuk 100 ml diklór-mctánban. A diklór-metános oldatot 1 órán át 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal erélyesen keverjük. Utána a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szántószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű maradékot feloldjuk metanolban, és az oldatot néhány órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezalatt a termék kikristályosodik. A kristályos anyagot kiszűrjük és metanollal mossuk, hozam: 13,45 g, op.: 134 °C. [cr]p = +68° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C21II24N2O7, molekulasúly: 416,44. b) lépés 2-0-(5-Etil-uracil-l-il-metil)-izoszorbid 12,5 g 2-0-(5-etil-uracil-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 160 ml metanolban, az oldathoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
