198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 198 080 12 2. példa 2-0-(5-Fluor-uracil-l-il-metil)-izoszorbid a) lépés 2-0-(5-Fluor-uradl-l -il-metil)-5-0-( 4-toluil)izoszorbid 13.7 g 2,4-bisz-(trimeti!-szilil)-5-fluor-uracil (amelyet 5-íluor-uracilból és hexametil-diszilazánból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 16,4 g nyers 2-0-klórmetil-5-0-(4-toluil)-izoszorbid 50 ml vízmentes kloroformmal készült elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Mihelyt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció lejátszódott (körülbelül 4—5 óra), az oldószert csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, a habos maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot először nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel kezeljük, és magnézium-szulfáton megszárítjuk, amint ezt az 1. példa b) lépésében leírtuk. A szárííószer kiszűrése után a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk, ily módon habos anyag formájában 18,3 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakció lépésben. összegképlet. C19H19FN2O7, molekulasúly: 406,38. b) lépés 2-0-(5-Fluor-uracil~l-il-metil)-izoszorbid 18,3 g nyers 2-0-(5-fluor-uracil-l-il-metil)-5-0-(4- toluil)-izoszorbid, 240 ml metanol és 13,5 ml 30%-os nátrium-metilát-oldat elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után (a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció körülbelül 1 óra alatt lejászódik) az elegyet 135 ml hidrogénfázisú, metanollal mosott Amberliter IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük. Ezután a gyantát kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk. A kapott habos anyagot vízben feloldjuk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Hozam: 3 g, op.: 133-135 °C. [aJu = +38° (c = 1, víz). Összegképlet: CnHi3FN206, molekulasúly: 288,23. 3. példa 2-0-( 5-Dröm-uracil-l -il-mctilj-izoszorbid a) lépés 2-0-(5-Bróm-uracil-l-il-mctil)-5-0-( 4-toluil jizoszorbid 16.8 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil) 5-bróm-uracilt (amelyet az 1. példa b) lépésében leírt módon eljárva, 5-bróm-uracilból és hexametil-diszilazánból kiindulva állítunk elő) és 16 g nyers, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-0-klór-metil-5-0-(4-toluil)izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot mindaddig szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció teljes lejátszódását nem jelzi (körülbelül 20 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban, az oldatot 1 órán át nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal keverjük, majd vízzel mossuk, és az így kapott tiszta oldatot magnézium-szulfáton megszántjuk. Utána a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában 27,8 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet közvetlenül tovább reagáltatunk. Összegképlet: Ci9Hi9Í3rN207, molekulasúly: 467,30. b) lépés 2-0-( 5-Bróm-uracil-l -il-mctilj-izoszorbid 27,8 g nyers 2-0-(5-bróm-uracil-l-il-metil)-5-0-(4- toluil)-izoszorbid és 270 ml metanol elegyéhez hozzáadunk 15 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy az átészteresítés teljesen lejátszódott (körülbelül 1 óra). Utána az elegyet 120 ml hidrogénfázisú, metanollal mosott Amberliter IR-120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson Icdcs/.tilláljuk. A maradékként kapott szirupszerű anyagot feloldjuk 150 ml metanolban, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Rövid időn belül az oldatból csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük, és 95 %-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 17 g, op.: 169 °C. [a]p = +35,5° (c = 1,víz). összegképlet: CuHi3BrN206, molekulasúly. 349,16. 4. példa 2-0-(5-Jód-uracil-l-il-metil)-izoszorbid a) lépés 2-0-f3-Jód-uracil-l -il-metil)-5-0-( 4-toluil)-izoszorbid 19,1 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-jód-uracilt (amelyet az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon, 5-jód-uracilbóI és hexametil-diszilazánból kiindulva állítunk elő) és 16,4 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-0-klór-metil-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot mindaddig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (körülbelül 20 óra). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az üvegszerű maradékot feloldjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
