198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 198 080 42 35. példa 2-0 -(5 -Metil-uracil-1 -il-metil )-izoszorbid-5-monofoszforsav 11 g, az 5. példában leírt módon előállított 2-0-(5- metil-uracil-l-il-metil)-izoszorbidot 40 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 11 ml foszfor-oxitrikloridot, és az clegyet 5 — 10 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 10 °C alatti hű mérsékleten hozzáadjuk 3 ml piridin 10 ml acetonitrillel készült oldatát, és hagyjuk az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatlan részek 17-18 °C hőmérsékleten beoldódnak. Miután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció lejátszódott (félóra), az elegyet 1 1 jeges vízre öntjük, hozzáadunk 110 g aktívszenet (Carboraffin P), és az elegyet mindaddig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint valamennyi, ultraibolya fényt elnyelő összetevő az aktívszénhez nem kötődik. Ezután az aktívszenet kiszűrjük, és vízzel kloridmcntcsre és foszfátmentcsre mossuk. Ezután az aklívszenet összesen 2—3 1 3%-os, vizes-metanolos ammóniával (a víz és a metanol aránya: 9 :1) addig mossuk, míg a mosófolyadék már nem tartalmaz több ultraibolya fényt elnyelő anyagot. Az egyesített mosófolyadékról az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, a szirupszerű maradékot feloldjuk 90%-os, vizes metanolban, és a terméket etanollal kicsapjuk. A tiszta, cím szerinti vegyületet a kristályos diammónium-sója formájában kapjuk. Hozam: 7 g, op.: 110 °C fölött bomlik. [a]p = +29° (c = 1, víz). összegképlet:C12H23N4O9P,molekulasúly: 398,32. 36. példa 2-0-(4-Hidroxi-lH-piridin-2-on-l-il-metil)izoszorbid a) lépés 2-0 Y 4-Hidroxi-lH-piridin-2-on-l -il-metil')-5-0-( 4-toluil)-izoszorbid 12,8 g 2,4-bisz-trimetil-szililoxi-piridint (amelyet 4-hidroxi-2-piridonból és hexametil-diszilazánból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 16,5 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0 klórmetil-5 0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott (4 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk metanolban, és az oldószert újra ledcsztilláljuk. A kapott nyersterméket sziiikagélen kromalografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. Hozam: 10,5 g, op.: 100-101 °C (bomlik). talp = +48,5° (c = 1, metanol), összegképlet: CíoUjiNOz- molekulasúly: 387,40. b) lépés 2-0-(4-Hidroxi-lH-piridin-2-on-l-il-metil)-izoszorbid 6,7 g 2-0-(4-hidroxi-lH-piridin-2-on-lH-piridin- 2-on-l-U-metil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot és 4 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot feloldunk 50 ml metanolban, és az oldatot az átészteresítés befejeződéséig keverjük (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 1 óra). Utána az elegyet 40 ml hidrogénfázisú, metanollal mosott Ambcrlitc ÍR- 120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 2,8 g, op.: 178—179 °C. (cvíf" = +43,5° (c --= I, viz). összegképlet: C12II15NO,-,, molekulasúly: 269,26. 37. példa 5-0-(5-Metil-uracil-l-il-metil)-izoszorbid a) lépés 5-0-(5-Metil-uracil-l-il-metil)-2-0-(4-toluü)izoszorbid 13,6 g 2,4-bisz-(trimelil-s/.iIil)-5-mctil-urncilt (amelyet 5-mctil-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és hozzáadunk 16,3 g, a 24. példa A) módszerének b) lépésében leírt módon előállított, nyer 5-0-klór-metil-2-0- (4 toluil)-izoszorbidot. Az elegyet a reakció teljes lejátszódásáig keverjük (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 4 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szirupszerű maradékot feloldjuk 50 ml diklór-metánban, és az oldatot a gázfejlődés megszűnéséig 20 ml telített náíriumhídrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk metanolban, és az oldószert ismét, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. Ily módon 19 g nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. összegképlet: C20H22N2O7, molekulasúly: 402,41. b) lépés 5-0-( 5-Metil-uracil-l -il-metil)-izoszorbid 19 g nyers 5-0-(5-metil-uraciI-l-i!-metil)-2-0-(4- toluilj-izoszorbldot feloldunk 50 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 5 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot. Az elegyet addig keverjük, míg a reakció 5 10 15 20 25 30 35 to 45 50 55 60 65 22
