198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 198 080 32 i>uk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletrői az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon nem-kristályos, viasz-szerű anyag formájában 305 g 5-0-aceti!-2-0-(4- toluilj-izoszorbidot kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésben: 276 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott nyersterméket feloldunk 2,31 etanolban, hozzáadunk 5 ml 30%-os nátrium-mctilát-oldatot, és az elegyet keverés közben 10 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció be nem fejeződik (2 óra). Ezután az elegyet 2 ml ecetsav hozzáadásával semlegesítjük, és az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot toluol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 139,5 g, op.: 74 °C. [a]“ = 4-65° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C^llisOs, molekulasúly: 264.28, b) lépés 5-0-Klór-metil-2-0-{4-toiuil)-izoszorbid 119 g 2-0-(4-toluii)-izoszorbidot és 27 g paraformaJ.deliidet 220 ml diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és körülbelül 2 óra alatt gázaiakú sósavval telítjük. Az így kapott oldatot 0—2 °C hőmérsékleten 15—20 órán át állni hagyjuk, majd a reakcióban keletkező vizet leválasztjuk, a cLikiór-metános oldatot kalcium-kloridon és magnézium-szulfáton megszárítjuk, a száiítószert kiszűrjük, és a szűrletrői az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. A maradékként kapott olaj kapargatás hatására kikristályosodik. Az így kapott nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel. Hozam: 144 g. Tiszta terméket kaphatunk oly módon, hogy a nyersterméket diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, op.: 100—102 °C. Í«PD° = +157° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: CuHnClOs, molekulasúly: 312,76. c) lépés 5-045-Jód-uracil-l-il-metil)■ izoszorbiá 19,1 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-jód-uraci!t (amelyet 5-jód-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírt módon állítunk elő), és 16,5 g nyers 5-0-klórmetil-2-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott (18 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot 1 órán át 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oidattai keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 25,3 g nyers 5-0-(jód-uracill-il-me*il)-2-0-(4-toluil)-izoszorbidot kapunk, amelyet közvetlenül tovább.reagáltaíunk: Az előző bekezdésben leírt módon kapott nyersterméket feloldjuk 300 ml metanolban, hozzáadunk 15 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet a reakció teljes lejátszódásáig szobahőmérsékleten állni hagyjuk (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 2 óra). Utána az elegyet 150 ml hidrogénfázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, a gyantát kiszűrjük, és a szűrletrői az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, szirup-szerű anyag állás közben lassan teljesen kikristályosodik. A cím szerinti vegyületet úgy állíthatjuk elő tiszta formában, hogy a nyersterméket vízből átkristályosítjuk. Hozam: 6,5 g, op.: 169-170 °C ia]j^ = +52° (c= I, víz). összegképlet:CnHi3lN206, molekulasúly: 396,15. fí) módszer a) lépés 2-0-Acetil-5-0-k!ór-nieíil-izoszorbid 47 g 2-0-aeeti!-izoszorbid és 15 g paraformaldehid 120 ml diklór-mstánnal készült szuszpenzióját 0 C hőmérsékleten gázaiakú sósavval telítjük, és a kapott oldatot 15—20 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatból kivált vizet leválasztjuk, a szerves részt kalcium-kloridon megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. Ily módon egy nem-kristáiyosodó olajat kapunk. Hozam: 59,6 g. Az így kapott nyersterméket ebben a Tonnájában reagáltatjuk tovább. Összegképlet: C9H13C10S, molekulasúly: 236,66. b) lépés 5-0-(5-Jód-uracil-l-il-metil)-izoszorbid 19,1 g 2,4-bisz-(trimctil-s/.iiil)-5-jód-uraciit (amelyet 5-jód-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon állítunk elő) és 12,4 g nyers 2-0-acetil-5-0 klór-rnetil-izoszorbidot feloldunk 50 ml kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml diklór-metánban. Az oldathoz hozzáadunk 50 ml metanolt, majd 20 ml hidroxil-fázisú, metanollal mosott Dowex 1X2 ioncserélő gyantát. Az elegyet negyedórán át keverjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletrői az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyers, amorf 2-0-acetil-5-0-(5-jód-uracil-l-i!-metil)-izoszorbidot (súlya: 19,5 g) feloldjuk 200 ml, 0 °C hőmérsékleten ammóniával telített metanolban, és az oldatot 24 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztüláljuk, majd a maradékot ismét feloldjuk metanolban, és az oldószert a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. Az üvegszerű nyersterméket szilikagélen króm atografálva tisztítjuk,eluensként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
