198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 198 080 24 14. példa 2-0-{5-Klór-citozin-l-il-metil)-izoszorbid a) lépés 5-0-Benzoil-2-0-klór-metil-izoszorbid 89.5 g 5-0-benzoil-izoszorbidot [Carbohydr. Rés., 39, 358 (1975)] feloldunk 165 ml diklór-metánban, hozzáadunk 21,5 g paraformaldehidet, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten gázalakú sósavval telítjük. Utána a reakcióelegyet 18—20 órán át 0—2 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, az elegy bői kivált vizet leválasztjuk, a diklór-metános oldatot kalcium-Jdoridon, majd utána magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ily módon viszkózus olaj formájában kapott nyersterméket ebben az állapotában reagáltatjuk tovább. Hozam: 112 g. összegképlet: C14H15C10S, molekulasúly: 298,73. b) lépés 5-0-Benzoil-2-0-(5-klór-citozin-l-il-metil)-izoszorbid 14.5 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-klór-citozint (amelyet 7,3 g 5-klór-citozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 16 g nyers 5-0-benzoi!-2-0-klór-metilizoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük (18 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szirupszerű maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban. Az oldatot 1 órán át 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keveijük, majd a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 5:1 arányú elegyét használjuk. Hozam: 4,6 g, op.: 199-201 °C. [aj^ — +62° (c = 1, diklór-metán). Összegképlet: C]gH !8C1N306, molekulasúly: 407,82. c) lépés 2-0-(5-Klór-citozin-l-il-metil)-izoszorbid 9 g 5-0-benzoil-2-0-(5-klór-citozin-l-il-metil)-izoszorbidot 100 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 4 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az ezután végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a benzoilcsoport teljesen lehasadt. A reakcióelegyet 40 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberiite IR—120 anioncserélő gyantával keverve semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, hozam: 3,4 g, op.:214 °C. U*]TM= +49,5° (c — 1, víz), összegképlet: CiiH14C1N305, molekulasúly: 303,71. 15. példa 2-0-(5-Jód-citozin-l-il)-metil)-izoszorbid a) lépés 2-0-(5-Júd-citozin-l-il-metilJ-5-0-( 4-toluil)izoazorhid 19 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-jód-citozint (amelyet 11,85 g 5-jód-citozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, hozzáadunk 16 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0-(4-toluil)izoszorbidot, és az elegyet mindaddig szobahőmérsékleten keveijük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció be nem fejeződik (2 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az üvegszerű maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot 1 órán át 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, hozam: 91 g,op.: 190—191 °C (bomlik). |a]p = +42 5° (c = 2, diklór-metán). Összegképlet: Ci9H2olN306, molekulasúly: 513,30. b) lépés 2-0-{5-Jód-citozin-l-il-metil)-izoszorbid 10,3 g 2-0-(5-jód-citoz.in-l-il-mctil)-5-0-(4-toluil)izoszorbidot 110 ml metanolban szuszpendálunk, hozzácsepegtetünk 6 ml 30%-os nátrium metilátoldatot, és az elegyet a reakció befejeződéséig keverjük (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: félóra). Utána az elegyet 2 ml ecetsavval semlegesítjük, 1 órán át 0—5 X hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált nyersterméket kiszűrjük. Ezt a nyersterméket metanolból, aktívszenes derítéssel átkristályosítjuk. Hozam: 4,3 g, op.: 181 °C (bomlik). (q]q=+32 (c = l,víz). összegképlet: CuHhII^Os, molekulasúly: 395,17. 16. példa 2-0-(Izocitozin-l-il-metil)-izoszorbid a) lépés 2-0-(Izodtozin-l-U-metil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbid 12,8 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-izocitozint (amelyet 5,6 g izocitozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
