198079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofób cisz-platina-komplexek előállítására és liposzómába történő beépítésére
7 198 079 8 oldhatóságától, stb.-től függ. A Pt-liposzóma más daganatellenes hatóanyagokkal kombinálva is adagolható, kombinált terápiás diéta keretében. A parenterális adagolás történhet intraperitoneálisan, szubkután, intrapleurálisan, intratekálisan, intrauretrálisan, intravénásán, intraartériásan, intramuszkulárisan vagy intralimfatikusan. Az ilyen parenterális adagoláskor előnyösen farmakológiailag elfogadható oldattal, például steril izolóniás vizes oldattal készült Pt-liposzóma szuszpenziót adagolunk. Az ilyen szuszpenziók teljesen kész formában vagy az előre elkészített komponensek összekeverésével nyerhetők. A szakterületen jártas szakemberek előtt ismeretes, hogy Pt-liposzómák pellett vagy por formájában állíthatók elő. Ezek a pelletek vagy porok keverhetők farmakológiailag elfogadható oldatokkal a parenterálisan adagolható szuszpenziók előállítása céljából. A Pt-liposzómák helyi alkalmazása történhet szuszpenzió, krém vagy kenőcs formájában, amelyek teljesen kész formában vagy a Pt-liposzóma pelletekből vagy porokból nyerhetők. A helyi alkalmazás történhet a rákos terület, például cpitélium vagy nyálkahártya közelében. A Pt-liposzómák orális alkalmazása a kapszulázott Pt-liposzóma por vagy pellett útján történhet, miáltal a Pt-liposzómát megvédjük a gyomor-bél emésztés nagy részétől, mielőtt a kapszulából kiszabadulna. Kívánt esetben előállíthatok olyan Pt-liposzómák is, amelyek más daganatellenes hatóanyagot, antioxidánst is tartalmaznak a liposzómák stabilitásának biztosítására. A találmány szerinti eljárással előállított komplexek alkalmazása, különösen liposzómák komponenseként való alkalmazása lehetővé teszi a daganatok növekedésének gátlását, és a daganatok metasztázisos elterjedésének megakadályozását. Ha felismerik, hogy a betegnek olyan típusú daganata van, amelynek növekedése általában gátolható platina(II)-komplexszel, a daganat növekedése megállítható a találmány szerinti eljárással előállított Pt-tartalmú liposzómák adagolásával. Hasonlóképpen a daganatok metasztázisos elterjedése megakadályozható, ha felismerik, hogy az illetőnek olyan típusú, potenciálisan metasztázisos daganata van, amely érzékeny a platina(II)-komplexekre, és a találmány szerinti eljárással előállított, Pt-tartalmú liposzómákkal végzett kezelést kap. A találmány szerinti eljárás a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa Felhasznált anyagok és módszerek K2PtCl4 AESAR-től szereztük be (Johnson Marrhey, Inc. Seabrook, NH). Ciklopentén-karbonsavat Pfaltz és Bauer, Inc., Stamford CT-től szereztük be, 1,2-diamino-ciklohexánt (DACH) Aldrich Chemical Co., Molwaukec, Wl.-töl szereztük be, a transz-SSDACH-t Mórtól Thiokol Inc., Danvers, MO.-tól, neodekánsav Exxon Chemical Co., Houston, Texas gyártmánya. A platina(II)-komplexek elemanalízisét Integral Microanalitical Laboratories, Inc., Raleigh, NC és Robertson Laboratory, Inc., Florham Park, N. J. berendezésekkel végeztük. A komplexek infravörös spektrumát (KBr pellet formájában) 600— 4000 cm-1 tartományban Nicolet 6000 Fourier transzformáló infravörös spektrofotométerrel mértük. Kromatográfiás tisztaságú (vékonyréteg-kromatográfia) dimirisztoil-foszfatidil-kolin (DMPC) és dimirisztoil-foszfalidil-gliecrin (DMPG) Avanti Polar Lipids (Birmingham, AL) gyártmánya. Koleszterin Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) gyártmány. 2. példa Cisz-bisz-ciklopentén-karboxiláto-1,2-DACH-platina(II) előállítása [(2) képletü vegyidet] Az előállítást a racém DACH előállítását ismertető többlépéses módszerrel végeztük [Khokhar és munkatársai. Inorg. Chem. Acta. Bioinorganic Section, 70S, 63 (1985)]: 0,96 g DACH-t adtunk 3,5 g K2PtCl4 50 ml vízzel készült szilit oldatához, és az oldatot 6—8 óra hosszait szobahőmérsékleten kevertük. A kapott szilárd sárga cisz-bisz-diklór-DACH-Pt(II) tartalmú anyagot leszűrtük, vízzel metanollal, majd acetonnal mostuk. A terméket vákuumban megszárítottuk, kitermelés 56%. Ezután 1,0 g cisz-bisz-diklór- DACH-Pt(II)-t 20 ml vízben szuszpendáltunk, és O, 75 g Ag2S04 150 ml vízzel készült oldatát adtuk hozzá, így vízoldható szulfato-DACH-Pt-H20-t kaptunk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat sötétben kevertük, és a kicsapódott AgCl-t leszűrtük. A sárga oldatot szárazra pároltuk 45-50 °C-on csökkentett nyomáson, és a kapott terméket tovább szárítottuk P2Os fölött vákuumban. Kitermelés 90% szulfáto-DACIIPt(ll)-H20. Végül 0,423 g (1 mmól) szulfato-DACHPt(II)-t feloldottunk 100 ml vízben, és bárium-ciklopentén-karboxilátot készítettünk helyben oly módon, hogy 0,3 g bárium-hidroxidot adtunk 0,226 g (2 mmól) vizes ciklopentén-karbonsavhoz. A komponenseket összekevertük, és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. A kicsapódott báriumszulfátot leszűrtük, és a sárga szűrletet 45 °C-on vákuumban szárazra pároltuk forgó bepárlóban. Sárga szilárd terméket kaptunk, amelyet a metanoltól megtisztítottunk. A terméket végül vákuumban megszárítottuk, kitermelés 70%. Elcmanalízis a C|8H30N2O4Pt képletre: talált: C 40,26%, H5,65% N5,05%; számított: C 40,67%, H5,65%, N 5,27%. IR spektrum (KBr pellet): /C=0 1632 cm-1 és /C —0 1398 cm . A cisz-bisz-ciklopentén-karboxiláto-l,2-DACH-Pt-(Il)jó! oldódik metanolban és kloroformban, és csak enyhén oldódik vízben (kevesebb, mint 0,5 mg/ml). A fenti eljárással mind transz-RR-DACH, mind transz-SS-DACH felhasználásával a cisz-bisz-ciklopentén-karboxiláto-l,2-DACH-Pt(II)-nek mind transz- RR-, mind transz-SS-izomerjét előállítottuk. Cisz-biszcik.lopentén-karboxilálo-1,2-trausz-RR-DAClI-Pt(Il)- 31I20 elemzési eredménye: talált: C 37,36%, H5,50%, N5,12%; számított: C 37,93%, H5,82%, N4,80%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
