198079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofób cisz-platina-komplexek előállítására és liposzómába történő beépítésére
1 198 079 2 A találmány tárgya eljárás hidrofób cisz-platinakomplexek előállítására és liposzómába történő beépítésére. A cisz-platina (CDDP) enrberek különböző neoplasztiás betegségének kezelésére alkalmazható nagyhatású gyógyszer [Loeherer et al., Ann. Int. Med. 100, 704—713, (1984)]. Használatát azonban súlyos szisztemikus toxicitás, különösen nefrotoxicitás és neurotoxlcilás korlátozza [Zwclllng és munkatársai, Platinum Complexes, Pliarmacologic principles of cancer treatment (1982), B. A. Chabner, Saunders, Philadelphia, PA kiadványa]. A CDDP terápiás indexének javítására az utóbbi 10 évben új származékokat szintetizáltak. Számos ígéretes analógnak a kifejlesztését azonban akadályozta az a tény, hogy kicsi a vízoldhatóságuk, ami csökkenti a klinikai alkalmazás lehetőségeit [Burchenal és munkatársai (1979), Cancer Treat, Rep. 63, 1493-1947], A iiposzómák olyan lipid hólyagocskák, amelyek spontán képződnek, amikor vízmentes lipid filmhez vizes oldatot adunk [Mayhevv és munkatársai. Liposomes (1983), Marc J. Ostro, Mareci Dekkcr, Inc., New York, kiadványa], A liposzómákat gyógyszer hordozóanyagként lehet használni olyan hidrofób vagy hidrofil gyógyszerek esetén, amelyeket a liposzómák hidrofób, illetve hidrofil rekeszébe bezárunk. A multilamellás Iiposzómák olyan sokrétegű lipid hólyagocskák (MLV), amelyek különösen alkalmasak hidrofób gyógyszeranyagok hordozására, mivel hidrofób rekeszük nagyobb, mint hidrofil rekeszük. Állatokba történő intravénás injektálás esetén [Kasi és munkatársai, Int. J. Nucl. Med. Bioi. 11, 35-37 (1984), Lopez-Berestéin és munkatársai (1) Cancer Drug Deliv. 1, 199—205 (1984)] és emberekbe történő intravénás injektálás esetén [Lopez-Berestein és munkatársai (2) Cancer Res. 44, 375—378 (1984)] MLV a májban, lépben és más, retikuloendoteliális sejtekben (RÉS) gazdag szervekben szaporodik fel. A liposzómákat eddig in vitro használták kemoterápiás hatóanyagok (Mayliew és munkatársai, Liposomes Ostro, Marccl Dekker, Inc., New York, 1983 kiadványa), immunomodulátorok és gombaellenes hatóanyagok [Mehta és munkatársai, Immunology 51, 517—527, (1984)] adagolására, valamint in vivo állatokban [Lopez-Berestein és munkatársai (4) Clin Exp. Metastasis 2, 127-137 (1984), és Lopez-Bereslein és munkatársai, J. Inf-Dis. 147, 937—945 (1983)] és emberekben [Lopez-Berestein és munkatársai, J. Inf. Dis. 151, 704-710(1985)]. Kutatásaink során úgy találtuk, hogy a Iiposzómák csökkenthétnek bizonyos gyógyszer-hatóanyaggal kapcsolatos toxieitást, mint például a doxorubicin kardiotoxieitását [Forssen és munkatársai Proc. Natl. Acad. Sei. 78, 1873—1877 (1981), Olson és munkatársai, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 18. 167—176 (1982), Gabizon és munkatársai, Cancer Res. 42, 4734—4739 (1982), Herman és munkatársai, Cancer Res. 43, 5427-5432 (1983)] és a CDDP nephrot.oxicitását [Friese és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodynamic Therapie 258, 180-192 (1982)]. és fokozhatják az antitumor aktivitását a lassú leadási mechanizmus [Mayhew és munkatársai Ann. N. Y Acad Sei. 308, 371—386 (1978), Patel és munkatársai Int. J. Cancer 34, 717-723 (1984)], a tumorsejtek nagyobb hatóanyagfelvétele eredményeképpen vagy a szervekben való szelektívebb eloszlás következtében [Gabizon és munkatársai Cancer Res. 43, 4730 -4753 (1983), Mayhew és munkatársai, Cancer Drug Deliv. 1, 43-59 (1983)]. A 4 330 534 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint N4-acil-citozinarabinózt liposzómába építve terápiásán hatásosnak találták tumorral rendelkező állatoknak adagolva. Ezen ígéretes eredmények ellenére a liposzómába kapszulázott tumorellenes hatóanyagok klinikai alkalmazása nem valósult meg, főleg a formulázási, hatóanyag-stabilitási és nagy tételben való gyártás problémái következtében. A CDDP-t eddig MLV-be kapszulázták, a kapszulázás hatékonysága azonban nagyon alacsony (7,4%), a stabilitás gyenge volt (75 %, 48 óra hosszat 0,9%-os NaCl-ben tartva) [Friese és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodynamic Therapie 258, 180—192 (1982)]. A 4 256 652 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos, 1,2-diamino-ciklohexán (DACH) sztcreoizomcrekkcl re/.olváll platina-komplexeket ismertet. Az alkalmazott izomerek: cisz- DACH, transz-RR-DACH és i.ansz-SS-DACII. Az ismertetett platina-komplexek a rezolvált DACH izomer mellett két hidrofil platina-ligandumot, mint pl. bromidot, jodidot, nitrátot, bróm-acetátot, szulfátot vagy glükuronátot tartalmaznak. A leírás szerint a transz-RR-DACH-t tartalmazó platina-komplexek hatékonyabbak, mint azok, amelyek cisz-DACH-ot tartalmaznak. A 83306726.7 sz. európai szabadalmi bejelentés olyan platina-komplexeket ismertet, amelyek diaiiiino-ciklohexánt tartalmazhatnak (nem-szterookémiailag rc/.olválva) és zsírsav-helyettesítőket tartalmazó foszfatidil-csoportokat tartalmaznak. Ezekről a vegyületekről azt állítják, hogy a plazmában nagyon oldhatatlanok és előnyösen lipidhólyagocska hordozókkal alkalmazhatók. A platina-komplex-foszfolipid hólyagocskákat előnyösen ultrahang-oszcillátor technikával állították elő, amely elsősorban unilameiláris hólyagocskákat eredményezett. A találmány tárgya eljárás négyes koordinációjú platina (ll)-komplex előállítására, amelynek képlete A képletben Rí és R2 jelentése 3—7 szénatomos cikloalkenil-neobonil-oxi-, 3-12 szénatomos alkilkarbonil-oxi- vagy (8—12 szénatomos alkil)-iminobisz-[(l—4 szénatomos allil)-karboxil-oxi]-csoport R3 és R4 jelentése H I —----N-------- Rs I H r, 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
