198078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difoszfonsav származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 198 078 6 A (4-imidazolin-2-il)-ecetsavat etiléndiamin ciánecetsav-etilészter-iminoéterrel végzett reagáltatása útján előállított etilészter (dermedéspont: 102— 105 °C) elszappanosítása útján nyerjük, d) 2-Amino-4-tiazolin4-il-ecctsavval (dermedéspont: 218—221 °C) 2-(2-amino-4-tíazolin4-íI)-etán-l-hidroxi-1,1-difoszfonsavat nyerünk, amelyet 2 mól kristályvizet tartalmazó szabad sav alakjában 59%-os kitermeléssel kapunk meg. Dermedéspont: 190—195 °C (és bpmlás), Mre(: 0,40. A 2-amino4-tiazolin4-il-ecetsavat tiokarbamid p-bróm-acetecct-etilészterrel végzett reagáltatása útján előállított etilészter (olajos anyag) elszappanosítása útján nyerjük. 3. példa 2-( 1,2,5-Tiadiazol-4-il)-etán-1,1-difoszfomavtetraetil-észter 0,2 g (69%-os) nátriumhidrid 10 ml abszolút toluollal készült oldatához 1,62 g metándifoszfonsavtetraetilészter 10 ml abszolút toluollal készített oldatát csepegtetjük. A hidrogénfejlődés megszűnte után a reakcióelcgyhez 1 g 4-brómmetil-l,2,5-tiadiazol 10 ml abszolút toluollal készített oldatát adjuk, és azt 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Kevés vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon (100 g; futtatószer: metilénklorid/metanol 98:2 térfogatarányú elegye) tisztítjuk. Ily módon 1,18 g (az elméleti kitermelés 55%-a) színtelen olajat kapunk. 4. példa 2-{ 1,2,5-Tiadiazol~4-ilj-etán-l ,1-difoszfonsav A 3. példában leírt 2-(l ,2,5-tiadiazol-4-il)-etán-l,I- difoszfonsav-tetraetilészter 1,18 g-jához nitrogéngáz alatt 3,3 ml trimetil-brómszilánt adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk, az oldatot bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, az oldat pH-ját NaOH-oidatta! 5-re állítjuk be, és metanolt adunk hozzá. A kivált csapadékot leszívatjuk, így 0,56 g (az elméleti kitermelés 53%-a) kívánt difoszfonsavat 1 mól kristályvizet tartalmazó dinátriumsó alakjában nyerjük. Dermedéspont: 300 °C, Mre.:0,9. Farmakológiai vizsgálati eredmények Mintegy 160 g súlyú Whistar-hímpatkányból műtéttel eltávolítjuk a pajzsmirigyet és a mellékpajzsmirigyet (1. nap). Az 5. napon úgy ellenőrizzük a műtét sikerességét, hogy éjszakai éhezés után megállapítjuk a kalcémiát. Ettől a naptól kezdve az összes állat ugyanolyan mennyiségű táplálékot kap. Ezen túlmenően 3 egymást követő napon szubkután injekciókat kapnak, amelyek közül az egyik egy szintetikus retinoid 25 pg-ja (a hiperkalcémia indukálására), a másik pedig a vizsgálandó difoszfonátot tartalmazza. Ezenkívül az összes állat a kezelés első és utolsó napján 2 pg tiroxint kap. Az utolsó retinoid- és difoszfonát-injekció után 24 órával és 1 éjszakai éhezés után retroorbitálisan, éteres altatás közben vért veszünk. A plazma-kalcium koncentrációját atomabszorpcióval határozzuk meg. Az alábbi táblázatban néhány találmányunk szerinti vegyület hatását hasonlítjuk össze az 1-hidroxietán-l,l-difoszfonsavéval (DE-OS 18 13 659), jelzése Ö.v. Táblázat Az alábbi példa szerinti vegyület 0,001 0,01 0,1 mg P/kg 1 10 2c + +++ 1 (+) +++ + + + +++ +4-4' Ö.v. 0 0 0 0 (+) 0 = a hiperkalcémia csökkenése —0,99-től + +0,99 mg%-ig (+) = a hiperkalcémia csökkenése 1,0-tól 1,99 mg%-ig + = a hiperkalcémia csökkenése 2,0-tól 2.99 mg%-ig ++ = a hiperkalcémia csökkenése 3,0-tól 3.99 mg%-ig +++ = a hiperkalcémia csökkenése >4,0 mg%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képlctű új alküdifoszfonsav-származékok — a képletben Hét jelentése 2 vagy 3 heteroatomot, éspedig 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogénatomot és 1 kénatomot vagy 2 nitrogénatomot és 1 kénatomot tartalmazó, részben hidrogénezett és adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve aminocsoporttal helyettesített, illetve ciklohexán-gyűrűvel anellált öttagú heteroaromás gyűrű, azzal a megkötéssel, hogy Hét pirazolgyűrűt nem jelenthet, Y jelentése hidrogénatom, X jelentése hidrogénatom, illetve hidroxilcsoport, és R jelentése hidrogénatom vágy 1-4 szénatomos alkilcsoport — valamint farmakológiailag elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű karbonsavat — ahol Hét és Y jelentése a fentiekben megadott — foszforossav vagy foszforsav és valamely foszforhalogenid keverékével reagálta Ilink és ezt követően szabad difoszfonsavvá szappanosítunk el, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
