198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
53 198 077 54 5 ml tetrahidrofuránban és 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,45 ml trietil-amint és 0,18 ml (0,176 g 1,46 mmól) pivaloil-kloridot, majd a kapott szuszpenziót egy óra hosszat 0 °C-on kevertetjük. Ezután beadagoljuk 520 mg (1,32 mmól) l-[(S)-2-[[(S)-(2-aminohexil)-metoxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolinetil—észter oldatát, a reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk melegedni, majd éjszakán át kevertetjük. Másnap 5%-os kálium-hidrogén—szulfát-oldat és ctil-acctát keverékére öntjük, az ctil-acetátos réteget mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátriuin-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, bepároljuk, és a kapott olajat amelynek tömege 1,07 g, EPS—1 szilikagélen, eluensként 10%-os hexán-aceton elegyet alkalmazva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 700 mg l-[(S)-2-[[[(S)-2-l((S)-6-[[(benzil-oxi)-ka rbonil]-amino]-2-(ciklobutánka rbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-hexil]-metoxi-foszfínil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észtert kapunk. h) l-[(S)-2-[[[(S)-2-[[(S)-6-[[(Bcnzil-oxi-karbonil\amlno\-2-(ciklobutánkarbúml-amino)-l-oxo-hexil]amino}-hexil]-hidroxi-foszfinii\-oxi)-l-oxo-propii\L-prolin-etil-észter 700 mg (0,95 mmól), a g) pont szerint előállított diésztert feloldunk 10 ml acetonban, trimetil-amint buborékoltatunk át az oldaton, majd zárt csőben 95 °C-ra melegítjük. A reakció befejeztével az elegyet 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékével összerázzuk, a vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat mossuk 5%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal, majd végül bepárolva kapjuk az l-[(S)-2-[[[(S)-2-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]hexil]-hidroxi-fősz find]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolinetil-észtert, amelynek Rf értéke szilikagél rétegen, metilén-diklorid metanol és ecetsav = 20; 1 :1 arányú elegy ével kromatografálva 0,25. i) 7-[(5j-2-[[[fS)-2-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo~ hexil]~amino]-hexil]-hidroxi-foszfinil]-oxi)-l-oxopropil]-L-prolin A h) pontban leírt módon kapott etil-észtert feloldjuk 3 ml 1,4-dioxánban, argongáz alatt hozzáadunk 3 ml 1 N lítium-hidroxid-oldatot, majd éjszakán át kevertetjük. Ezután az elegyet 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékére öntjük, az etil-acetátos réteget mossuk 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen olajként kapjuk az l-[(S)-2-[[[(S)-2-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-loxo-hexil]amino]-hcxil]-hidroxi-foszfinil)-oxi]-] -oxo-propil]-L- prolint. Szilikagél rétegen, Izopropanol-ummónlumhidroxid-víz = 7:2:1 arányú elegyévei kifejlesztve a kromatogramot, a termék Rf értéke 0,65. Az i) pont szerint kapott terméket feloldjuk 500 ml metanolban, és az oldatot 50 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson, hidrogéngáz atmoszférában éjszakán ál kevertetjük. Ezután az oldatot szűrve és bcpárolva olajat kapunk, amelyet IIP—20 adszorbensen 1:1 arányú víz és acetonitril eleggyel grádienselúciót alkalmazva kromatográfiásan tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és az oldatot Millipor szűrőn megszűrjük. A szűrletet liofilizálva 55 mg szilárd halmazállapotú, 140 °C-on üvegszerűvé váló terméket kapunk, ami kémiailag l-[(S)-2-[[[(S)-2-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxohexil]-amino]-hexil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propd]-L-prolin. [a]D = -37,2° (c = 0,50;metanol). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke szilikagélen, izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1 arányú elegyével kifejlesztve a kromatog, rmot 0,45. 25. példa 1000 darab tabletta - amelyek mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza: 100 mg l-[(S)-2-[l[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin 50 mg kukoricakeményítő 7.5 mg zselatin 25 mg Avicel (mikrokristályos cellulóz) 2.5 mg magnéziurn-sztearát — 185 mg legyártásához elegendő mennyiségű, az 1. példa szerint kapott vegyületeí és kukoricakeményítőt zselatin vizes oldatával összekeverünk, megszárítjuk, majd porrá őröljük. Ezután hozzáadjuk az Aviceít és a magnézium-sztearátot, granuláljuk a keveréket, majd 100 mg hatóanyag-tartalmú tablettákká préseljük. Ugyanilyen módon 50 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat is előállíthatunk. Hasonló módon járunk el akkor is, ha a 2-47. példák bármelyike szerint előállított vegyületböl gyártunk 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat. 26. példa Két összeillő részből álló 1-es méretű zselatin kapszulákba az alábbi összetételű keveréket töltjük: 100 mg l-[(S)-6-amino-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-2-fenil-etil]-hidroxi— foszfinil]-oxi]-loxo-hexil]-L-prolin 7 mg imigné/lum-s/.tourát 193 mg laktóz 300 mg j) l-[(S)-2-[[[(S)-2-[[(S)-6-Amino-2-(ciklobutdnkarbonil-amino )-l-oxo-hexil]-ammo]-hexil ]-hidroxifoszfviil]-oxi\-l-oxo-propU}-L-prolin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 28
