198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
43 198 077 44 g) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karboiiil]-amino]-2-{ciklobutánkarbonil)-amino)-l-oxo-hexU]amino]-2-fenil-etil]-hidroxi-foszfinil]-oxi\-l-oxopropii]-L-prolin (B izomer) 569 mg (0,77 mmdl), az f) pont szerint előállított etil-észtert 8 ml 1,4-dioxánban feloldunk, és a 4. példa g) pontjában leírtak szerint 8 ml 1 N lítium-hidroxidoldattal rcagdltatjuk, aminek eredményeképpen 460 mg l-[(S)-2-l[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-2-(ciklobután-karbonil-amino)-l-oxo-hexil] - amino ]-2-fenil - etil ]-híd roxi-foszfí nil ]-oxi ]-1-oxo-propil]-L-prolin B izomert kapunk. A termék szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-viz = 7 :2 :1 old ősze releggyel kroinatografálva 0,54 Rf értékkel vándorol. h) 1 -\(S)-2~[ [ [ 1-\(N2-Ciklobután karbonil-L-lizil)amino]-2-fenil-etil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolin (B izomer) A g) pont szerint előállított 460 mg (0,64 mmól) L-prolin-származékot argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 25 metanolban feloldjuk, és az oldatot légköri nyomáson, 116 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezután az oldatot celiten átszűrjük, hogy elválasszuk a katalizátortól, és a nyersterméket HP—20 adszorbenssel töltött oszlopon grádienselúciót alkalmazva tisztítjuk. Az eluálást víz, illetve víz-acetonitril 1 :1 arányú elegy ével végezzük. Az ilyen módon tisztított, majd liofilizált l-[(S)-2-[[[l[(N2-ciklobutánkarbonil-L-lizil)-amino]-2-fenil-etil]hidroxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-proHn (B izomer) tömege 151 mg, olvadáspontja 170-175 °C, bomlás közben. [a]D = -95,6° (c = 0,59; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,23 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1). 21. példa 1 -[(S)-2- [{{2-Fenil-l -(L-lizil-am inoj-etil ]-hidroxifoszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) a) l-[(S)-2-[[[l-[[N2.N^-Biszllbenzil-oxi)-karbonil]L-Hzil]-amino]-2-fenil-etil]-metoxi-foszfinil\-oxi]l-öxo-propil]-L-prolin-etil-észter (B izomer) 788 mg (1,9 mmól)N2,N6-bísz[(benzil-oxi)-karbonil]-L-lizint argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 11 ml tetrahidrofuránban oldunk, lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 0,71 nil (5,0 mmól) trietilamint és 0,27 ml pivaloil-kloridot. Egy óra hosszat 0 °C-on kevertetjük az elegyet, majd 785 mg (1,9 mrnől) l-[(S)-2-[[(l-amino-2-fenii-etil)-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-et:l-é3zter (B izomer) 11 ml tetrahidrofurános oldatát hozzáadva, a 4. példa f) pontjában leírtak szerint járunk el. Ilyen módon 1,03 g l-[(S)-2-[l[l-[[N2,N6-bisz[(bcnzil-oxl)-karbonil] -L-lizil] -amino]-2-fenil-etil1-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-0-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,67 (szilikagél; metilén-diklorid-mctanol-ecctsav = = 20:1:1). b) l-[(S)-2-[[[l-[[N2,N6-Bisz [(benzil-oxi)-karbonil]L-lizil\-amino\-2-fenil-etilj-hidroxi-foszfinil]-oxiJ- . l-oxo-propiíj-L-prolin-etil-észter (B izomer) 1,1 g (1,36 mmól), az a) pontban leírtak szerint előállított diészcrl feloldunk fi ml acetonbau, és a 4. példa f) pontjában közölt módon trimctil-aminnal reagáltatjuk. A kapott termék l-[(S)-2-[[[l-ÜN2,N6- bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-L-lizil]-amino]-2-fenil-etil]hidroxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propi!]-L-prolin-etil-észter (B izomer), amelynek tömege 1,03 g. Szilikagél rétegen, izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1 arányú oldószereleggyel kromatografálva Rf=0,67. c) M(S)-2-[[li-[[V2,V6-ß(Sz[(benzil-oxi)-karbonil]L-lizil-amino)-2-fenil-etií)-hidroxi-foszfinil]-oxí]l-oxo-propH]-L-prolin (B izomer) A b) pontban leírtak szerint kapott 1,03 g (1,29 mmól) etil-észtert 13 ml 1,4-dioxánban feloldjuk, hozzáadunk 13 ml 1N lítium-hidroxid-oldatot, és az elegyet a 4. példa g) pontjában leírt eljárást követve feldolgozzuk. Ilyen módon 827 g l-[(S)-2- ít[l-[[N2,N6-biszl(benzil-oxi)-karbonil)]-L-lizil]-aminoj-2-fenil-etilj-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L- prolint (B izomer) kapunk, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,52 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7 :2 :1). d) l-[(S)-2-[\[2-Fenil-l-(L-lizil-amino)-etii\-hidroxifoszfiniI]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) 807 mg (1,05 mmól), a c) pont szerint kapott terméket szobahőmérsékleten, argongáz alatt 45 ml metanolban feloldunk, és 210 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátort adva az oldathoz 2,5 órán át hidrogénezzük. A reakcióclcgyet ezután celiten átszűrve elkülönítjük a katalizátortól, be pároljuk, és HP-20 oszlopon, víz és metanol elegyével, amelyben a metanol koncentrációját 0-tól 25%-ig növeljük, kromatografáljuk. Liofilizálás után ilyen módon 105 mg l-[(S)-2-[[[2-fenil-l-(L-lizil-amino)-etil]lúdroxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint (B izomer) kapunk, amelynek olvadáspontja 193—198 C, bomlás közben. la]D = -55,1° (c = 0,68; víz). A termék szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1 arányú elegyével kromatografálva 0,14 Rf értékkel vándorol. 22. példa ]-[(S)-2-[[hidroxi-[l-[[(N2-morfolino-karbonil)L-lizil)-amino]-pentii\-foszfinilÍ-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin (B izomer) a) N6-[(Bcnzi!-oxi)-karbotiii]-N2-(terc-butoxikarbon il)-L -liz in -Metil-ész tér 5,48 g (14,4 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]N2-(terc-buioxi-karbonil)-L-lizint Í30 ml etil-acetát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
