198076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-alkilezett glicerofoszfo- és dezoxi-glicerofoszfoszerin származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 198 076 2 R1 és R2 jelentése OH, 0“ vagy halogénatom, R2 jelentése alkoxi- vagy aril-oxicsoport, A vagy X, vagy X (b) általános képletű csoport jelentése esetén Y jelentése -OR általános képletű csoport, ahol R jelentése a fent megadott, és a többi A vagy X vagy Yjelentése halogénatom, 2-4 szénatomos trifluor-alkoxi-csoport, vagy X esetén hidrogénatom is lehet — egy (III) általános képletű vegyülettel ~ a képletben Z1 jelentése karboxil-védőcsoport, és Z2 jelentése amino-védőcsoport — kondenzálnak, kondenzálószer jelenlétében, vagy b) egy fenti (11) általános képletű vcgyíMctct ~ a képletben X vagy Y jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése OH vagy 0“, és R2 jelentése metoxiesoport vagy adott esetben szubsztituált 2—6 szénatomos alkoxiesoport — L-szerinnel reagáltatnak, foszfolipáz D jelenlétében, és egy kapott vcgyiiletből a védőcsoportokat adott esetben eltávolítják, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítják. A fenti vcgyülctck tnmorcllcncs hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. A találmány tárgya eljárás O-aJkilezett glicerofoszfo- és dezoxiglicerofoszfo-szerin-származékok előállítására, valamint eljárás a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben A jelentése halogénatom, 2-4 szénatomos trifluor-alkoxi-csoport, vagy —OR általános képletű csoport, ahol R jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 5-30 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben egy kettős kötést tartalmazó szénhídrogéncsoport, azzal a megkötéssel, hogy a kettős kötés az oxigénatomhoz kapcsolódó szénatomtól eltérő szénatomról indul, és Bés C közül az egyik A jelentésével azonosan vagy eltérően egy, az A jelentésére megadott csoport, vagy hidrogénatom, míg a másik jelentése (a) képletű foszfo-szerincsoport — és bázissal alkotott sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek szoros szerkezeti rokonságban vannak a természetes eredetű foszfatidil-szerinekkel, amelyek sejtek alkotórészeként nagy jelentőségűek a biológiai folyamatokban, és fiziológiás aktivitásuk következtében egyre fokozódó mértékben kerülnek felhasználásra. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a vegyipar és a gyógyszeripar területén használhatók. Ismeretes, hogy a szerín-tartalmú fej-csoportot tartalmazó glicerofoszfolipidek gliccrofoszforsav-származékok és szerin-származékok kondenzálásával állíthatók elő. Ez esetben a szerin karboxil- és aminocsoportját védőcsoport bevitelével védik, a mellékreakciók megakadályozására. A kondenzációs reakció lejátszódása után ezeket a védőcsoportokat egy utólagos lépésben lehasítják. A fenti eljárással állítják elő például a diacil-, dialkilvalamint az acil-aikil-glicetofoszfo-szerineket is. [A. J. Slotboom és munkatársai: Chem. Phys. Iipids, 5, í b 301-379 (1970); II. Eibl: Chem. Phys. Lipids, 26, 405 429 (1980); A. llcrmctlcr és munkatársai: Chem. Phys. Lipids, 30, 35-45 (1982)]. A molekulájukban két acilcsoportot tartalmazó foszfatidil- 30 szerinek foszfatidil-kolinokból kiindulva is előállíthatok, enzim-katalizálta átészterezéssel, foszfolipáz D segítségével [P. Cotnfurius és munkatársai: Biochim. Biophys. Acta, 488, 36—42 (1977)]. Más foszfolipidek is ugyanilyen egyszerűen előállíthatok foszfo- 35 lipáz D segítségével [H. Eibl és munkatársai: Methods in Enzymology, 72, 632—639 (1981)], a reakcióban részben nem természetes glicerofoszforsav-alkil-észterek és analógok is felhasználhatók szubsztrátként. A foszfatidil-szerinek szintéziséről foszfolipáz D segít- 40 ségévcl ezidáig keveset tudunk. P. Coml'uriusés munkatársai (fent idézett munkájukban) ismertették a foszfatidil-szerinek enzimatíkus szintézisét természetes foszfatidil-kolinokból, azonban a foszfatidilszerinek hozama viszonylag alacsony volt, és főleg 45 hidrolízis játszódott le, foszfatidsavak képződése közben. A foszfatidil-szerinek előállítására foszfolipáz D segítségével végzett átészterezéssel a természetes szubsztrátokon kívül még nem használtak más vegyületeket. 50 A találmány célja új O-alkilezett glicerofoszfo- és dezoxiglicerofoszfo-szerinek előállítása volt. A találmány szerinti eljárással az O-alkilczett gliccrofos/.fo- és dc/oxiglicerofos/fo-szerinek gazdaságosan állíthatók elő, oly módon, hogy a) egy (II) általános képletű O-alkil-glicero- vagy O-alkil-dezoxigiicerofoszforsav-észtert - a képletben X vagy Y jelentése (b) általános képletű csoport, az utóbbi képletben üw R1 és R2 jelentése OH, O" vagy halogénatom, R2 jelentése alkoxi- vagy aril-oxicsoport, 65 A vagy X vagy X (b) általános képietű csoport 2
