198075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vinblasztin konjugátumok és származékaik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

11

198 075

12

(0,7109 mmól) l-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l.-il)-2-metil- 1-butánkarbonsav és 99 mikroliter (0,7109 mmól) trietil-amin 1 ml etil-acetátban felvett oldatához csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 3 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük,'- majd ezen a hőmérsékleten 182 mg (0,237 mmól) 04-dezacetilvinblasztin 1 ml etil-acetátban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 10 órán keresztül keverjük. Az oldatot szűrjük és az ctil-acetát fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen etanol/etil-acetát 30:90 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 133 mg tiszta terméket kapunk.

Kitermelés: 40%.

Tömegspektrum (DC1, aceton): 1,039; 963 (M++2); 904; 812; 769; 728; 637; 593; 549.

IR spektrum (KBr) cm-1): 3,480-3,400; 2,960; 2,920; 2,880; 1,775; 1,740; 1,710; 1,610; 1,500; 1,460; 1,430; 1,380; 1,250; 1,220; 1,040; 1,000; 830;740.

NMR-spektrum (CDC13, 360 mHz, ppm): 9.4 (in, Oil); 7.5-7.1 (4H, m, arom.CH, 11'—12'—13'—14');

6.65 (2H, s, d, maleinimid, db); 6.6 (111, s, C14-H);

6.05 (1H, s, C17-H); 5.8 (1H, s, C7-H);5.45 (lH,s, C4—H); 5.25 (1H, m, C6-H); 4.5 (1H, d, C-H); 3.95 (1H, m, H17'); 3.8 (3H, s, OCH3 ar)- 3.75 (3H, s, C23OOCH3); 3.7 (1H, s, H2); 3.6 (3H, s, C18'OOCH3);

2.65 (3H, s, NCH3); 1.1 (d, 3H, izoleucin CH3); 0.9- 0.8 (9H, m, izoleucin CII3 + CH3-2l'+ CH3-21).

13. példa

4-[2-{2,5-dioxo-3-pirrolin-l -il)-2-benzil-oxi-karbonil-oxi]-vinblasztm

114 mikroliter (0,88 mmól) klórhangyasav-izobutilészter 1 ml etilacetátban felvett oldatát 267 mg (0,88 mmól) 2-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-2-benzil-oxikarbonil-l-etánkarbonsav és 118 mikroliter (0,88 mmól) trietil-amin 1 ml etil-acetátban felvett oldatához csepegtetjük, 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 4 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 227 mg (0,29 mmól) 04-dezacetil-vinblasztin 1 ml etil-acetátban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldatot szűrjük és a szerves fázist vákuumban bcpároljuk. A maradékot szilikagélen etanol/etil-acetát 30:90 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 105 mg tiszta terméket kapunk.

Kitermelés: 34%.

NMR spektrum (CDC13, 360 MHz, ppm): 8.05 (1H, s, ind. 16', NH); 7.5-7.17 (4H, m, H^'H^'H^'H14'); 7.37—7.3 (5H, m, benzil H); 6.75 (2H, s, maleinimid db); 6.60 (1H, s, H14); 6.10 (1H, s, H17); 5.87 (1H, m, H7); 5.45 (1H, s, H4); 5.30 (1H, m, H6); 5.20 (2H, m, benzil CH2); 3.95 (1H, m, H17'); 3.83-3.75 (6H, s, OCH3 + COOCH323); 3.70 (1H, s, H2); 3.62 (3H, s, C18'OOCH3); 2.60 (311, s, NCH3); 0.9-0.8 (611, t, CH3—21 + C1I3—21').

IR spektrum (KBr) cm 1: 3460, 3030, 2960, 2880, 1770, 1740, 1715, 1610, 1500, 1460, 1430,

1410, 1380, 1260, 1220, 1175, 1110, 1025, 910,

800,730,700.

Tömcgspcklrum (DC1, izobután): 1085, 1071, i057, 1054, 1039, 1023,1013, 768, 708,542,158.

14. példa

4-[l 0-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l -ilj-dekanll-karbonil-oxi\-vinblasztin

218 mikroliter (1,69 mmól) klórhangyasav-izobutilészter 1 ml etil-acetátban felvett oldatát 476 mg (1,69 mmól) 10-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il>l-dekánkarbonsav és 326 mikroliter (2,8 mmól) N-metilmorfolin 3 ml etil-acetátban felvett oldatához csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 3 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 433 mg (0,56 mmól) 04-dezacetilvinblasztin 1 ml etil-acetátban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldatot szűrjük és az etil-acctát fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen etanol/etil-acetát 30:90 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 240 mg tiszta terméket kapunk.

Kitermelés: 41%.

NMR spektrum (CDC13, 360 MHz ppm):

RMN (CDC1-,, 360 MHz, ppm): 8 (111, s, ind16' Nil);

7.5- 7.13 (411, m, Il,,,lI,i,Il,í,lll4'); 6.68 (211, s, maleinimid, db); 6.63 (1H, s, H14); 6.10 (1H, s, H17);

5.83 (1H, m,H7); 5.48 (1H, s,H4); 5.25 (lH,m,H6);

3.95 (1H, m, H17'); 3.80 (6H, s, OCH3 + C23OOCH3);

3.73 (1H, s, H2); 3.6 (3H, s, C18OOCII3); 2.7 (3H, s, NCII3); 1.28 (1611, széles csúcs, ClI2 ); 0.88- 0.8 (6H, t, CH3-21 + 6 CH3-2l').

IR spektrum (KBr) cm J: 3430, 3040, 2930, 2860, 1770, 1735, 1710, 1615, 1505, 1460, 1410, 1370,1230-1250,1000-1100.

Tömegspektrum (DC1, izobután): 1089, 1064, 1048,1034,1000,990,976,960.

IS. példa

4-{ll-{2,5-dioxo -3-pírrólin -1 -il)-undekanü-karboniloxi]-vinblasztin

307 mikroliter (2,37 mmól) kiórhangyasav-izobutilészter 1 ml etil-acetátban felvett oldatát 699 mg (2,37 mmól) ll-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-l-undekánkarbonsav és 433 mikroliter (3,95 mmól) N-metilmorfolin 4,2 ml etil-acetátban felvett oldatához csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 3 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 607 mg (0,79 mmól) 04-dezacetilvinblasztin 1 ml etil-acetátban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldatot szűrjük és az ctil-acetát fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen ctanol/etil-ucctát 30:90 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 271 mg tiszta terméket kapunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7