198075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vinblasztin konjugátumok és származékaik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 198 075 8 A maradékot szilikagélen kloroform/ecetsav 95:5 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,7 g5-(2,5- dioxo-3-pirrolin-l-il)-l-pentánkarbonsavat kapunk. Kitermelés: 51%. IR spektrum (KBr) cm-1): 3,090; 2,940; 2,880; 1,770; 1,710; 1,470; 1,450; 1,380; 1,370; 1,340; 1,315; 1,260; 1,210; 1,135; 1,110; 1,140; 1,100; 1,015; 1,000; 815; 840; 735; 700. 4. példa 1 -{2,5-dioxo-3-pirrolin-l -il)-3-metoxi-karbonil-1-propánkarbonsav 1 g (6,2 mmól) L-glutaminsav-gamma-metilészter 31,2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban felvett oldatát 0 °C hőmérsékleten intenzív keverés közben 961 mg (6,2 mmól) N-metoxi-karbonil-maleinimiddel kezeljük. Egy óra elteltével az oldatot 126 ml vízzel hígítjuk és 40 °C hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Az oldatot (pH = 8,2) koncentrált kénsavval pH = 6,4 értékre állítjuk,majd 50 ml térfogatra bepároljuk és 1 mól/liter kénsavval pH = 2-értékre állítjuk. Etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/ecetsav 95 :5 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 956 mg tiszta terméket kapunk. Kitermelés: 49%. NMR spektrum 60: 7.9 (s, H); 6.5 (s, malcinimid); 4.6 (m, CH•■•'); 3.5 (s, OCH3); 2.3 (m, glu CH2). IR spektrum (KBr) cm-1: 3,470, 3,110, 2,960, 2,600, 1,775, 1,750-1,690, 1,440, 1,410, 1,265- 1,150,1,090, 1,015,830,700. 5. példa 1Y2,5-dioxo-3-pirrolin -1 -il)-2-metil-l -bu tánkarbonsav A 2. példában leírt módon l-(2,5-dioxo-3-pirrolinl-il)-2-metil-l-butánkarbonsavat kapunk 424 mg (3,22 mmól) L-izoleucinból 500 mg (3,2 mmól) N- metoxi-karbonil-maleinimid segítségével. Kitermelés: 20%. Tömegspektrum (CDI, izobután): 423 (2M +1), 352,270,212 (M+-l), 188,166,132,123. NMR spektrum (CDC13, 5): 8,55 (váll, OH); 6.85 (2, s, malcinimid, kettős kötés); 4.65 (1, d, C*H); 2.6 (m, 1, CH); 1.28 (d, Ctl3), 1.1 (m, CII3). 6. példa 2-( 2,5 -dioxo-3-pirrolin-l -il)-2-benzil-oxi-karbonil- 1 -etánkarbonsav 1 1 g (4,48 mmól) L-aszparaginsav-alfa-benzilészter 22,5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban felvett oldatát 0 °C hőmérsékleten intenzív keverés közben 694 mg (4,48 mmól) N-metoxi-karbonilínalcinimiddel kezeljük. Egy óra elteltével az oldatot 91 ml vízzel hígítjuk és 40 °C hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Az oldatot (pH = 8,2) koncentrált kénsavval pH = 6,4 értékre állítjuk, 50 ml térfogatra bepároljuk és 1 mól/liter kénsavval pH = 2 értékre állítjuk. Etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/ecetsav 95:5 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 267 mg tiszta terméket kapunk. Kitermelés: 20%. NMR spektrum (CD3OD, 60 MHz, ppm): 7.1 (511, m, benzil H); 6.6 (2H, s, maleininiid sb), 5 (2H, s, benzil CH2); 3.1 (2H, m, CH2). IR spektrum (KBr) cm-1): 3060, 1765, 1745, 1720,1410,1270,830,740,750. 7. példa 10-(2,5-dioxo-3-pitrolin-l-il)-l-dekánkarbonsav 2,4 g (24,8 mmól) malein-anhidrid 10,1 ml ecetsavban felvett oldatát 5 g (24,8 mmól) 10-amino-ldekánkarbonsav 30 ml ecetsavban felvett oldatához adagoljuk és az elegyet intenzív keverés közben 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A fehér csapadékot kiszűrjük, hideg ecetsavval mossuk és szárítjuk (6,3 g, 21,1 mmól, 85 %). 3 g (10,0 mmól) csapadékot 300 ml száraz tokióiban oldunk és 2 g (22,2 mmól) trietil-aminnal kezeljük. Az oldatot Dean—Stark berendezésen intenzív keverés közben a toluol teljes bepárlásáig refluxáljuk. A terméket szilikagélen kloroform/ecetsav 95 :5 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,06 g 10-(2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-l-dekánkarbonsavat kapunk. Kitermelés: 37%. NMR spektrum (60 MHz, CDC13, ppm): 8.8 (bp, COOH); 6.5 (2H, s, maleininiid, db); 3.4 (2H, m, CH2); 2.3 (2H, m, CH2); 1.2 (16H, bp, 8CH2). ÍR spektrum (KBr) cm J): 3450, 3100, 2910, 2850, 1770, 1700, 1610, 1590, 1470, 1450, 1420, 1375, 1340, 1310, 1280, 1240, 1180, 1125, 840, 700. 8, példa 11-( 2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-l-undckánkar bonsav 2,28 g (23,22 mmól) malein-anhidrid 9,6 ml ecetsavban felvett oldatát 5 g (23,22 mmól) 11-amino-lundekánkarbonsav 28 ml ecetsavban felvett oldatához adagoljuk és az elegyet intenzív keverés közben 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A fehér csapadékot kiszűrjük, hideg-ecetsavval mossuk és szárítjuk (6,2 g, 20,9 mmól, 86%). 4,9 g (15,9 mmól) csapadékot 500 ml száraz toluolban oldunk és 4,9 ml (35 mmól) trietil-aminnal kezeljük. Az oldatot Dean— Stark berendezésen intenzív keverés közben a toluol teljes lepárlásáig refluxáljuk. A terméket szilikagélen kloroform/ecetsav 95 :5 eleggyel kromatográfiásan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
