198075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vinblasztin konjugátumok és származékaik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 198 075 2 A találmány tárgya eljárás új vinblasztin konjugátumok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről indol-dihidroindoltípusú vinka alkaloidoknak fehérjékkel képzett konjugátumainak előállítására, amelyek gyógyászati, elsősorban citosztatikus hatással rendelkeznek. Az indol-dihidroindol-típusú vinka alkaloidok, így a vinblasztin, vinkrisztin és vindezin, rákos megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek kemoterápiás alkalmazása azonban a mellékhatások miatt korlátozott. A mellékhatások csökkentésére számos származékpt szintetizáltak. Ismert a vinblasztin és több származéka, így a vinkrisztin vagy vindezin fehérjékkel, például albuminnal vagy egyes immunoglobulinnal történő kapcsolása. A kapcsolt termékeket konjugátumnak nevezik. Ezekkel a konjugátumokkal a következő irodalmi helyen foglalkoznak: J. D. Teale, Jacqueline M. Clough és V. Marks. Br. J. Clin. Pharmac. 4,169-172 0-977); C. H. J. Ford, C. E. Newman, J. R. Johnson, C. S. Woodhouse, T. A. Reeder, G. F. Rowland és R. G. Simmonds: Br. J. Cance, 47, 35-42 (1983); M. J. Embleton, G. F. Rowland, R. G. Simmonds, E. Jacobs, C. H. Marsden és R. W. Baldwin: Br. J. Cancer 47,43-49 (1983); J. R. Johnson, C. H. J. Ford, C. E. Newman, C. S. Woodhouse,G. F. Rowland és R. G. Simmonds: Br. J. Cancer, 44, 472-475 (1981); 56 322. számú európai közrebocsátási irat; R. A. Condrad, G. J. Cuilinan, K. Gerson és G. A. Poore: J. Med. Chem. 22, 391 (1979); 2 137 210. számú nagybritanniai közrebocsátási irat; és 124 502. számú európai közrebocsátási irat. A fenti indol-dihldroindul-dimcrck kapcsolásával nemcsak új immunológiai reagenseket, hanem olyan hatékony antitumor-hatású szereket nyertek, amelyek szelektivitása erősebb és toxieitása alacsonyabb. Az eddig ismert kapcsolási eljárások általában az alábbi két típusba sorolhatók: a) C3 kapcsolás azid-származék segítségévei (56 322. számú európai közrebocsátási irat); b) C4 kapcsolás a vinka alkaloid 4-es helyzetű szénatomján lévő hidroxíl-csoportból kialakított észtercsoport segítségével (2 137 210. számú nagybritanniai közrebocsátási irat, és 124 502. számú európai közrebocsátási irat). Az új konjugátumok előállításához az indol-dihidroindol-típusú vinka alkaloidokat a fehérjével szintén a vinka alkaloid 4-es helyzetű szénatomján lévő hidroxilcsoportból kialakított észtercsoport segítségével kapcsoljuk. A találmány tárgya tehát eljárás az indol-díhidroindol-típusú vinka alkaloidok és ezek fehérjével képzett (I) általános képletű konjugátumainak előállítására, a képletben R2 jelentése meicxi-karbonilcsoport, R3 jelentése metilcsoport vagy -CHO csoport, R4 jelentése hidroxilcsoport, Rs jelentése etilcsoport, A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol X jelentése 1 12 szénatomos egyenes szénláncú alkilénlánc, 2—5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilidénlánc, benzil-oxi-karbonil-csoport tál szubsztituált 2—3 szénatomos alkilidénlánc, Rt jelentése immunoglobulin vagy adott esetben galaktozilált humán albumin, amelynél valamely (A) általános képletű (2,5-dioxo-3-pirrolin-l-il)-származ.ékot, a képletben X jelentése a fenti, valamely (II) általános képletű C4-hidroxil-vegyülettel kondenzálunk, a képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, és a kapott köztiterméket kívánt esetben immunoglobulinnal vagy adott esetben galaktozilált humán albuminnal kondenzáljuk. Az új konjugátumokban tehát a fehérje egy olyan karon keresztül kapcsolódik a vinka vegyülethez, amelynek kialakításához a 4-dezacetil-indol-dihidroindol-vinka alkaloidot előzetesen egy (A) általános képletű (2,5-dioxo-3-pirro)in-l-il)-származékkal kondenzáljuk. Ha a fent definiált származék aszimmetrikus centrummal rendelkezik, alkalmazható a reacém forma vagy az egyik, optikailag aktív forma. A fenti definíción belül előnyösek azok az (í) általános képletű konjugátumok, ahol Rí jelentése immunoglobulin vagy adott esetben galaktozilált humán albumin, R2, R3j R4 és R5i X jelentése a fenti. Az (A) általános képletű vegyület előállítható N-alkoxi-maleinimid és aminosav kondenzációjával, éspedig glicinnel kondenzálva X = —CII2-, alaninnal kondenzálva X = -CII(CII3)-, béta-alaninnal kondenzálva X — -CII2—Cll2-, fcnll-alaninnal kondenzálva X =-CH(CH2C6H5>, alfa-amino-vajsavval kondenzálva X = -CH(CH2CH3)-, valinnal kondenzálva X = —CH—CH(CH3)2, norvalinnai kondenzálva I X = -CH-CH2-C1I2-CII3, leucinnal kondenzálva I X = -CH-CH2-CH(CH3)-, izoleucinnal kondenzálva I X =-CH—CFI(CH3)-C2H5,norleucinnal kondenzálva I X =-CH—(CH2)3-CH3, 6-amino-kapronsawal kon! dcn/álva X = — (Cllj)ji-, 11-umino-imdekánsavvul kondenzálva X = -(CH2)(3- és 12 amino-dodekánsawal kondenzálva X = -(CH2)lj-Fehérjeként előnyösen alkalmazható szarvasmarha vagy humán szérum albumin, fetuin vagy immunoglobulin. Az alkalmazott fehérje előzetes kezeléssel szelektíven módosítható. A módosított fehérjét tartalmazó konjugátumok lehetővé teszik, hogy terápiás alkalmazás esetén a hatóanyag meghatározott szövetben, például a májban búsuljon fel. Így például lehetőség van arra, hogy a vinka alka5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
